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曲美替尼(trametinib)改善肾脏纤维化

时间:2021-02-23 14:30 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  在肾纤维化过程中,CKD的标志物和启动子(无论导致CKD的潜在肾脏疾病如何)都被激活,并参与了细胞外调节激酶1/2(ERK1 / 2)通路的活动,并参与了CKD的有害分化和扩展。肾成纤维细胞。ERK1 / 2途径抑制剂曲美替尼(trametinib)目前用于治疗黑色素瘤,但尚未探索其在CKD和肾纤维化中的功效。

曲美替尼

  我们研究了曲美替尼在两种小鼠肾纤维化模型中是否具有抗纤维化作用-小鼠遭受单侧输尿管梗阻(UUO)或喂养富含腺嘌呤的饮食-以及培养的原代人成纤维细胞。我们还使用了免疫印迹分析,免疫组织化学染色和其他工具来研究抗纤维化作用的潜在分子机制。

  结果:

  曲美替尼在UUO和腺嘌呤喂养的小鼠中显着减弱了胶原蛋白的沉积以及成纤维细胞的分化和扩增。我们还发现,在受伤的肾脏中,曲美替尼对雷帕霉素复合物1(mTORC1)活化的哺乳动物靶标的ERK1 / 2途径的抑制得以改善,这是另一个关键的纤维化信号通路。曲美替尼还通过应用主要的纤维化细胞因子TGF-β1刺激了培养的原代人肾成纤维细胞中的ERK1 / 2途径,从而抑制了下游mTORC1途径的激活。此外,曲美替尼降低了肌成纤维细胞标志物α-平滑肌肌动蛋白的表达和肾成纤维细胞的增殖,从而证实了我们的体内数据。至关重要的是,当在肌成纤维细胞活化后向动物给药时,曲美替尼还可以显着改善肾纤维化的进展。

  结论:值得进一步研究曲美替尼作为治疗各种病因的慢性肾纤维化疾病的潜在候选者。

  我们报告说,ERK1 / 2途径与临床可用的MEK特异性抑制剂曲美替尼抑制显着改善了肾纤维化过程中胶原沉积和成肌纤维细胞扩张。在机制上,MEK-ERK1 / 2抑制作用trametinib也显著抑制mTORC1的下游,STAT3,Smad2 / 3的,和NF-κ乙途径活化。与人成纤维细胞的工作证实我们的研究结果和揭示trametinib抑制TGF-β1诱导的ERK1 / 2和mTORC1的途径活化,和αSMA上调和增殖。当对受伤后的动物给药时,曲美替尼还可以显着减弱肾脏纤维化的进程和信号传导。此外,曲美替尼在2个月内缓解了由腺嘌呤喂养的动物(一种饮食诱发的CKD模型)的肾脏纤维化。这是第一项研究,表明临床上可用的ERK1 / 2途径抑制剂曲美替尼可改善体内肾纤维化。

  ERK1 / 2肾成纤维细胞分化期间被激活在体外,无论是在肾纤维化的临床前模型中的体内和在患者肌成纤维细胞。此外,ERK1 / 2在TGF-β1,EGF,血管内皮生长因子和PDGF受体的下游被磷酸化,所有这些都不利地牵涉到肾纤维化的进展。然而,单独ERK1 / 2抑制作用于纤维化肾脏是否足以防止疾病进展先前尚未全面测试。

  曲美替尼显着减少了胶原蛋白的沉积和显著降低αSMA表达。此外,trametinib改良后的αSMA上调和在TGF-增殖β1刺激的人成纤维细胞。波形蛋白表达,常用旁边αSMA作为肌成纤维细胞的标记物和已知UUO期间被上调,也通过显著衰减trametinib。

  曲美替尼在体内显着阻断ERK1 / 2的活化和体外,并减少UUO肾脏中的间质性Ki67表达,这可能反映了肌成纤维细胞和巨噬细胞扩张的抑制。除了间质外,在UUO动物的小管中还检测到大量ERK1 / 2磷酸化。肾小管损伤可通过可溶性因子的分泌直接诱导成纤维细胞活化。此外,受伤的肾小管会经历上皮-间质转化,上调波形蛋白并促进纤维化。抑制ERK1 / 2的某些有益作用可能是由于对肾小管细胞的作用所致。事实上,trametinib已经显示出减少局部缺血/再灌注损伤肾小管损伤和败血症。除了抑制肌纤维母细胞的扩张外,ERK1 / 2途径的抑制是否还能减轻UUO对肾小管的损伤,值得进一步研究。曲美替尼也减弱AKT磷酸化,已知的将被激活TGF-下游β1和由UUO诱导。在接受曲美替尼治疗的动物中AKT抑制作用中等(约50%),表明这可能是由于ERK1 / 2抑制作用对成纤维细胞扩张的间接作用,以及随后TGF-β1分泌减少所致。微信扫描下方二维码了解更多:

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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