伴随着一/二代EGFR-TKI在临床上的广泛使用，多项双臂研究表明，在接受一/二代TKI治疗近7～14月后，多数患者均出现了继发性耐药，奥西替尼作为针对T790M的三代 EGFR-TKIs药物被投入到临床中，大量多中心研究认为，奥西替尼在治疗T790M中，其PFS、客观缓解率、持续缓解时间等方面均表现出可观的临床获益。奥西替尼在NSCLC一/二线治疗中具有独特的优势，尽管如此，无论是一线还是二线使用奥西替尼都会有继发性耐药的情况发生。基因融合导致的耐药包括ALK重排、ROS1重排以及RET重排。
ALK重排
ALK是一种酪氨酸激酶，在NSCLC细胞中存在2号染色体ALK基因重排，其主要发生在棘皮动物微管相关样蛋白4基因ALK重排是奥西替尼耐药的机制之一。治疗策略可采用一/二代抑制剂来减弱ALK激酶活性或者使用劳拉替尼，劳拉替尼的血脑屏障透过力强，且作为一线使用，对比一代ALK抑制剂而言，中位PFS明显获得延长。
ROS1重排
肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS）由ROS1基因编码，具有受体酪氨酸激酶活性，当ROS1融合发生后，便会激活ROS1酪氨酸激酶区和下游信号通路，进而促进肿瘤细胞的生长和增殖。ROS1重排为奥西替尼获得性耐药机制之一，可以采用恩曲替尼进行治疗，其为ROS1抑制剂，作为选择性酪氨酸激酶抑制剂，可以阻断ROS1蛋白激酶活性，使携带ROS1基因融合蛋白的肿瘤细胞死亡，且血脑屏障通过能力强。
RET重排
原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体（RET）定位于10号常染色长臂，受体与配体结合后胞内域的催化酪氨酸激酶磷酸化，激活下游Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和分化。RET融合也是奥西替尼一线使用后继发性耐药的原因之一，对于此，可以采用的治疗策略为：使用塞尔帕替尼，此药为RET抑制剂，作为高选择性靶向致癌性RET融合激酶抑制剂，其对RET酪氨酸激酶受体的特异性高于其他同类药物，且细胞毒性相对较低。如有药品相关问题咨询，请扫描下方二维码添加专业医学顾问，我们7*24小时竭诚为您服务。
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