伴随着三代靶向治疗药物奥西替尼（Osimertinib）的大量临床使用，它的耐药问题考验着广大临床医师和患者，奥西替尼继发性耐药机制是复杂多样化的，耐药后的治疗策略也是繁杂多样的。在其中，有一种耐药机制为旁路活化。旁路活化又包括Met通路异常、Her2基因异常、IGF1R通路异常以及PI3K/AKT/mTOR通路异常。
Met通路异常
Met为受体酪氨酸激酶家族成员，其信号通路参与胚胎发育的侵袭性生长，当肿瘤细胞激活 Met信号通路时，可以促使肿瘤生长和转移。对于Metex14突变，可以采用克唑替尼单药、卡马替尼单药进行治疗；对于Met扩增，可以采用奥西替尼+赛沃替尼组合的方式进行治疗，耐药后策略通常需要EGFR-TKI与Met通路抑制剂联合治疗。
Her2基因异常
人表皮生长因子受体-2是RPTKs/HER家族中的一种酪氨酸激酶受体，其可以与家族成员一起激活下游RPTKs信号通路。Her2基因异常导致肿瘤细胞转移能力和浸润能力较强，且相对易复发。若是出现Her2基因扩增，需要采用曲妥珠单抗+化疗、T-DM1或者DS-8201的方式进行治疗；若是Her2外显子突变，治疗策略为：吡咯替尼、阿法替尼、达克替尼等EGFR/Her2双重不可逆抑制剂与Her2激酶结合域结合，阻止Her2与其他蛋白形成异二聚体，从而进一步阻断下游信号通路传导。
IGF1R通路异常
胰岛素样生长因子1受体信号通路参与生理代谢的调节，有大量研究证实该信号通路与肿瘤的发生有关。IGF1R作为跨膜蛋白，在促进肿瘤细胞生长、癌基因转换方面起到重要作用。可以使用鬼臼苦素或者使用小分子IGF1R抑制剂与EGFR-TKIs联用的方案对患者进行治疗。
PI3K/AKT/mTOR通路异常
磷脂酰肌醇-3-激酶/丝-苏氨酸蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路可在NSCLC中存在异常激活，其可以影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、耐药等。对于PIK3CA突变，可以采用Dactolisib与铂类药物联用克服PIK3CA突变导致的耐药性；对于PTEN确缺失，可以采用一代EGFR-TKIs+过氧化物酶体增殖物激活受体γ、AKT抑制剂以及mTOR抑制剂的治疗策略。
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