鲁索替尼(ruxolitinib)治疗儿童慢性移植物抗宿主病的有效性

　　本研究旨在评估鲁索替尼（ruxolitinib）治疗儿童急性/慢性移植物抗宿主病的有效性。

　　方法

　　本研究是一项回顾性试验。我们分析了先前对移植物抗宿主病 (GVHD) 治疗反应不佳并在异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 作为额外或替代疗法后接受鲁索替尼治疗的儿童的临床特征。

　　结果

　　共分析了 53 名患者：aGVHD 和 cGVHD。鲁索替尼的总缓解率 (ORR) 为 75.5%。aGVHD 组的 ORR 为 64.7% (11/17)，包括分别有 6、5 和 6 名部分缓解 (PR)、完全缓解 (CR) 和治疗失败的患者。cGVHD 组的 ORR 为 80.6% (29/36)，包括 10 例 CRs 和 19 例 PRs。分别有 5 名和 2 名患者表现出无反应和治疗失败。在aGVHD和cGVHD中分别有4名和14名患者是GVHD复发。共有 14 名患者 (39%) 停用类固醇，8 名患者 (22.2%) 减少类固醇。aGVHD组明显不良事件发生率为94.1%（16/17），高于cGVHD组。同时，接受ruxolitinib治疗后，cGVHD患儿的预后优于aGVHD患儿。在ruxolitinib治疗期间，只有1名患者原发肿瘤复发。11 名患者在 allo-HSCT 后还患有移植相关的血栓性微血管病 (TA-TMA)。

　　结论

　　患有 GVHD（尤其是 cGVHD）的儿科患者对鲁索替尼治疗反应良好。鲁索替尼（ruxolitinib）也可用作 TMA 患者的替代治疗。

　　该研究的结果表明，对鲁索替尼的总体缓解率 (ORR) 为 75.5%。aGVHD 组的 ORR 为 64.7%，cGVHD 组的 ORR 为 80.6%。在 aGVHD 组中观察到治疗失败的发生率显着更高。aGVHD组的不良事件发生率高于cGVHD组。同时，接受ruxolitinib治疗后，cGVHD患儿的预后优于aGVHD患儿。在鲁索替尼（ruxolitinib）治疗期间，只有 1.9% 的患者出现原发肿瘤复发。继无环孢素、他克莫司或其他抗GVHD治疗的鲁索替尼治疗后，TMA得到有效控制，ORR达到90.9%。

　　allo-HSCT 后，a/cGVHD 严重影响治疗效率和患者生存。糖皮质激素仍然是 GVHD 的一线治疗药物，但反应率仅为 50% 左右。对于SR-GVHD，二线治疗使用的药物主要包括ATG、MMF、甲氨蝶呤、他克莫司、抗CD25抗体（daclizumab）和雷帕霉素。然而，对这些治疗的反应率只有大约 30%。目前，还没有广泛认可的二线治疗。JAK/信号转导和转录激活因子 (JAK/STAT) 通路是多种炎症因子的下游信号通路，参与介导多种细胞因子的生物学效应。在体内，使用 JAK1/JAK2 抑制剂（IFNγR 信号传导的介质）对 IFNγR 信号传导的药理学抑制导致 CXCR3 表达降低和 GVHD 减少，并提高 allo-HSCT 后的存活率。在小鼠中，阻断 JAK1/2 信号会降低效应 T 细胞的增殖，抑制响应同种抗原的促炎细胞因子，并增加 FoxP3+Treg 细胞的数量以诱导免疫耐受，同时最终增加 aGVHD 小鼠的存活率并降低GVHD的病理分级和血浆促炎细胞因子水平。因此，针对 JAK/STAT 通路的治疗可能会减轻甚至完全控制 GVHD。

　　鲁索替尼（ruxolitinib）是一种口服 JAK1/2 抑制剂，除了其抗 GVHD 作用外，ruxolitinib 还可以保留移植物抗白血病/移植物抗肿瘤 (GVL/GVT) 功能。Choi等报道了鲁索利替尼降低GVHD和蜜饯在两个不同的鼠MHC错配的同种异体HSCT模型和使用两个不同的鼠白血病模型（淋巴性白血病和髓细胞性白血病）的有益效果GVL。卡尼蒂等人还检查了 ruxolitinib 在完全 MHC 错配骨髓移植的小鼠模型中对 JAK1/JAK2 调节的影响，包括体内肿瘤接种；并发现鲁索替尼改善了治疗小鼠靶器官的总体存活率和 aGVHD 病理评分。此外，鲁索替尼治疗与保留的 GVT 效应相关，这可以通过减少肿瘤负荷和延长生存时间来证明。在之前的一项研究中，分析了在 19 个干细胞移植中心接受口服鲁索替尼的 95 名患者的结果，包括 54 名 SR-aGVHD 患者（III-IV 级）和 41 名 SR-cGVHD 患者（中度或重度）。本研究结果显示，aGVHD患者的ORR为81.5%（44/54），CR率为46.3%（25/54）；cGVHD患者的ORR达到85.4%（35/41），CR率为7.3%（3/41）。同时，炎症相关标志物的水平也下降。Khoury 等人报告了更有效的结果，共有 19 名患有中度/重度类固醇依赖性慢性 GVHD 的同种异体移植受者接受了鲁索替尼治疗，18 名获得了 PR，1 名获得了 CR。更重要的是，约 90% 的患者可以减少生理剂量/停用泼尼松。然而，这项研究没有包括儿科患者。坎德尔瓦尔等人回顾性分析了ruxolitinib治疗allo-HSCT后儿童难治性aGVHD的有效性。13 名儿童的 ORR 为 45%，其中 1 名患者达到 CR，4 名患者达到 PR。González-Vicent 等报道了 13 例 aGVHD 和 9 例 cGVHD，ORR 分别为 77% 和 89%。Shi 等回顾性分析了 12 例同种异体造血干细胞移植后 SR-GVHD 的儿科患者（包括 1 例在 aGVHD 和 cGVHD 阶段均接受鲁索替尼治疗的患者）。5 名 aGVHD 患者的 ORR 为 80%，8 名 cGVHD 患者的 ORR 为 87.5%。

　　鲁索替尼（ruxolitinib）可能在治疗难治性 GVHD，尤其是 HSCT 治疗后儿童的 cGVHD 中发挥关键作用。该治疗可以减少对可控制的不良事件使用类固醇和其他免疫抑制剂的需要。鲁索替尼（ruxolitinib）也可用作 GVHD 后的抢救治疗或作为 TA-TMA 的替代治疗。微信扫描下方二维码了解更多：