口服和静脉注射曲美替尼(trametinib)的药代动力学

　　该 1 期、单中心、开放标签研究在四名实体瘤患者中进行，目的是确定 2 mg 口服剂量曲美替尼（trametinib）的绝对生物利用度。曲美替尼（trametinib）是一种口服生物可利用的、可逆的、选择性的 MEK1 和 MEK2 激活和激酶活性的变构抑制剂。

　　方法

　　微量示踪剂研究方法，其中 5 μg 放射性标记的 iv 微剂量曲美替尼与未标记的 2 mg 口服片剂同时给药，用于同时恢复 iv 和口服药代动力学参数。

　　结果

　　曲美替尼（2 mg 片剂）的最小二乘均值（90% 置信区间）绝对生物利用度为 72.3%（50.0%、104.6%）。口服给药后的中位tmax为 1.5 小时，几何平均终末半衰期为 11 天。iv 给药后的几何平均清除率和分布容积分别为 3.21 lh-1和 976 l，导致终末消除半衰期为 11 天。

　　结论

　　曲美替尼（trametinib）绝对生物利用度中等至高，而首过代谢低。

　　本研究的主要目的是确定同时给予放射性标记的 iv 微量示踪剂剂量 (5 μg) 和未标记的口服治疗剂量 (2 mg 片剂) 后曲美替尼的绝对生物利用度 (F)。为了能够在施用 5 μg iv 微量示踪剂剂量后确定浓度，用 1.1 pg ml-1的定量下限验证了 AMS 测定。基于 AUC(0,tlast)，曲美替尼的绝对生物利用度为 72.3%（范围，45.7%–92.8%，表明口服给药后 2 mg 片剂的生物利用度为中至高。

　　曲美替尼（trametinib）具有 3.21 lh-1 的低 iv 血浆 CL（0.94 lh-1血液清除率），约为肝血流量的 1%（其中肝血流量为 81 lh-1且血液:血浆比率为 3.4）。高绝对生物利用度和低清除率表明曲美替尼的肝脏提取率低和首过代谢有限。大的Vss(976 l) 表明曲美替尼大量分布到组织中。分布迅速，单次口服和静脉给药后浓度的初始大幅下降证明了这一点（tmax 的24 小时内下降了 5 倍和 21 倍）， 分别）。在稳态条件下，在 FTIH 研究中每天服用一次曲美替尼 (2 mg) 后，在受试者中观察到 1.8 的低峰谷比。这可能是由于重复给药的分布过程不太明显。

　　口服给药后暴露量相对较高的受试者在静脉给药后也具有较高的暴露量。此外，与体重较高的男性受试者相比，体重较低的女性受试者的暴露量更高，这与群体 PK 分析的结果一致，其中口服清除率 (CL/F) 受性别和体重的影响，而分布清除率则为受体重影响.

　　口服和静脉给药后的估计半衰期分别为 11 天和 10 天。在食物效应研究 (MEK113709) 中确定的半衰期约为 5 天，这可能是由于采样周期较短（最多 7 天）而积累半衰期仅为 4 天。使用群体 PK 模型，估计男性和女性受试者的终末半衰期分别为 3.9 和 4.8 天，与有效半衰期一致。尽管消除阶段很长，但预计在 15 至 20 天内将达到每日重复给药 2 mg 后的稳态暴露。这是因为归因于长消除阶段的 AUC 对总 AUC 的贡献很小。

　　口服和静脉给药后的曲美替尼（trametinib）曲线显示初始快速分布阶段，然后是长期消除阶段，这可能反映了从深部隔室缓慢消除。已经表明，母体曲美替尼，而非代谢物，优先分布到红细胞，这说明了初始快速分布阶段，并支持以下观察结果：单次静脉注射后，母体曲美替尼占 52%（范围 43 %–63%) 的血浆总放射性。重复给药后，随着达到稳态，血浆中母体曲美替尼的比例>75%，而两种代谢物各占总放射性的约10%。

　　考虑到相对于样品收集期的长消除半衰期和 AUC(0,∞) 的大外推，F的主要估计基于 AUC(0,tlast)。一般而言，使用 AUC(0,∞)的F估计值与使用 AUC(0,tlast) 的估计值一致（在 17% 以内），除了一名受试者的绝对生物利用度估计值与其他三名受试者的估计值不同44%。该受试者血浆中曲美替尼的消除半衰期是几何平均半衰期的 1.5 倍。对于两名受试者，由于血浆浓度-时间曲线的消除阶段相对平坦，因此不可能准确估计消除半衰期（和 AUC(0,∞)）。

　　总之，静脉注射微量示踪剂研究方法揭示了中/高口服生物利用度、低首过代谢和延长的终末消除阶段对曲美替尼 PK 的贡献。尽管本研究因研究人群（即患者人数少）而存在局限性，但这种方法的优点是研究时间较短（与传统的交叉设计相比）和同时收集静脉和口服药代动力学参数，减少了变异性.对于半衰期长的曲美替尼（trametinib），静脉注射微量示踪剂方法特别有用。这种方法避免了传统交叉研究中所需的漫长冲洗期的需要，允许患者通过进入翻转研究立即接受治疗，还允许招募少量患者，同时恢复必要的 PK 参数。因此，iv 微量示踪研究为评估绝对生物利用度提供了一种创新且有效的方法，并可应用于一系列治疗领域和化合物类别。微信扫描下方二维码了解更多：