作为早期 HCC 治疗选择之一的肝细胞癌 (HCC) 切除术后的长期预后仍然不令人满意，因为疾病复发率很高。最近在小鼠模型中进行的研究揭示了慢性炎症下的肝脏再生与肝脏肿瘤发生之间的联系。索拉非尼（sorafenib）是一种具有多激酶抑制活性的晚期 HCC 的强效药物。我们建议使用索拉非尼抑制在肝切除术期间激活的信号转导通路将减少加速的肿瘤发生。为了验证这一假设，我们研究了 Mdr2 基因敲除 (KO) 小鼠品系，这是一种炎症相关癌症模型，它在三个月大时接受了部分肝切除术 (PHx)，有或没有索拉非尼。
在这里，我们表明在 PHx 期间索拉非尼治疗在多激酶水平上抑制了不同的信号转导途径，但不会导致发病率或死亡率增加。在PHx后的早期阶段，索拉非尼治疗对再生肝脏的增殖、凋亡和DNA修复过程没有影响，但导致星状细胞活化和炎症反应降低。最后，我们表明在 3 个月大的 PHx 期间索拉非尼治疗导致 8.5 个月时纤维化和肿瘤形成减少。
总之，我们的研究表明，PHx 期间短期索拉非尼治疗在抑制炎症相关癌症方面是安全有效的，因此是 PHx 治疗的早期 HCC 患者预防复发的潜在策略。
在这项研究中，我们证明了在 PHx 期间索拉非尼（sorafenib）治疗在抑制 Mdr2-KO 模型中炎症相关癌症的发展方面是安全有效的。
先前使用移植的肿瘤细胞和正交异性 HCC 模型证明了使用索拉非尼可以在不影响肝脏再生的情况下抑制由于 PHx 导致的加速肿瘤进展的概念。在这些研究中，有人提出 RAF-MEK-ERK 信号转导通路的术后激活使 HCC 对索拉非尼敏感。然而，这些模型缺乏潜在的肝脏炎症，就像大多数患有 HCC 的人一样，索拉非尼对移植肿瘤的影响是直接的。
为了克服这些限制，我们使用了 Mdr2-KO 小鼠品系。这些小鼠缺乏 Mdr2 P-糖蛋白，它负责跨小管膜的磷脂酰胆碱转运。胆汁中缺乏磷脂会导致门静脉炎症和缓慢发展的 HCC，这在这方面与人类疾病非常相似。因此，我们能够探索炎症微环境影响肝脏再生的机制，以及炎症和再生在 PHx 期间索拉非尼治疗背景下对肝癌发生的影响。此外，我们使用了非常有限的时间框架，并在 PHx 期间和 PHx 后两小时提供了两种剂量的索拉非尼，这使我们能够在 PHx 后期间测试效果。
事实上，我们发现了索拉非尼抑制 PHx 后星状细胞活化的新机制。这种抑制伴随着 HGF 和 TGFβ 的表达减少，短期内趋化性和炎症反应降低，长期纤维化减少。我们的观察结果支持最近的研究表明，索拉非尼可能通过下调 HGF 和 TGFβ来抑制星状细胞的胶原蛋白积累和生长。在我们的研究中，索拉非尼治疗对再生肝脏的增殖、凋亡和 DNA 修复过程没有显着影响。HGF 和 TGFβ 对肝细胞增殖的相反作用可以解释为什么肝细胞增殖没有变化。
最后，我们的数据显示，在 3 个月的 PHx 期间短期索拉非尼（sorafenib）治疗导致在 8.5 个月时肿瘤形成减少。因此，我们的研究表明，PHx 期间的短期索拉非尼治疗在通过间接基质抑制抑制炎症相关癌症方面是安全有效的，因此是 PHx 治疗的早期 HCC 患者预防复发的潜在策略。值得注意的是，辅助索拉非尼已在 STORM 试验中进行了测试，结果明显为阴性，然而，该试验的纳入标准要求切除后至少三周，这可能为时已晚，无法在我们的模型中证明在肝切除术期间达到理想的效果。尽管患有 HCC 和肝脏炎症的虚弱患者存在风险，但在人类 PHx 期间谨慎评估索拉非尼（sorafenib）治疗可能会有所帮助。微信扫描下方二维码了解更多：
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