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曲美替尼(trametinib)治疗IGHV4-34和MAP2K1突变型毛细胞白血病

时间:2021-11-08 13:50 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  变异型毛细胞白血病(vHCL)是一种罕见的疾病,占所有HCL病例的10%。经典HCL (cHCL)和vHCL患者对化疗的治疗反应差异令人印象深刻;尽管高达90%的cHCL患者通过嘌呤类似物单独治疗达到完全缓解(CR),但变异患者达到完全缓解(CR)的不到50%。2011年,在cHCL[2]中发现了激活RAF/MEK/ERK通路的BRAF突变。相比之下,BRAF在vHCL中没有突变。因此,vHCL在生物学上不再被认为与cHCL相关,在WHO分类中被列入不可归类的脾b细胞白血病/淋巴瘤。变异型HCL的特征是频繁使用IGHV4-34, CD25缺乏阳性和TP53[3]突变或缺失。与经典HCL和IGHV4-34 (-) vHCL[4]相比,IGHV4-34 (+) vHCL预后较差,化疗反应较差,缓解期较短。最近,在多达一半的vHCL病例中发现了编码MEK1的MAP2K1的激活突变[5]。这些突变导致MEK/ERK信号通路的激活。曲美替尼(trametinib)是一种MEK抑制剂,FDA批准用于BRAF p.V600E突变型黑色素瘤患者的治疗。这种药物可逆地与MEK1和MEK2结合,阻止ERK下游磷酸化,降低细胞增殖和存活。我们假设曲美替尼在map2k1突变的vHCL中具有活性。

曲美替尼

  患者为52岁男性,最初表现为脾肿大、淋巴细胞增多,2005年诊断为BRAF野生型、CD25、IGHV4-34 (+) vHCL。对2013年采集的PBMCs进行IGHV突变分析(人工鉴别的毛细胞为81%)。简单地说,用VH-CH和VH-JH引物对IGHV整个区域进行RNA提取、反转录和PCR扩增后得到的cDNA进行Sanger测序。根据IgBlast,该扩增子与参考基因IGHV4-34的同源性为100%。他之前的治疗包括克拉德利宾、BL22、戊他汀/利妥昔单抗、脾切除术、单药利妥昔单抗、依布鲁替尼、苯达莫司汀/利妥昔单抗和来自匹配的非亲属供者的异基因移植(见表1)。白血病活跃时血压持续升高。流式细胞术检测到的CD25表达在毛细胞群的10% - 30% -近100%之间,在美罗华或伊鲁替尼治疗后表达较低。患者在移植后+350天出现复发,出现皮肤结节和全身皮疹。皮疹临床表现与急性GVHD一致。然而,结节和皮疹活检均显示vHCL皮肤复发。血清CD25呈上升趋势,峰值为29,219 U/mL。白血病淋巴细胞增多(白细胞16000 /μL,淋巴细胞绝对计数6080/μL),无细胞减少或淋巴结肿大。骨髓活检显示骨髓细胞有40%为vHCL浸润,CD25强表达。他获准使用Ilumina TruSight Tumor 26面板对下一代血液和皮肤活检进行配对测序,Ilumina MiSeq平台上执行的商业化基因扩增子捕获面板。这揭示了体细胞MAP2K1 p.K57N突变(VAF在皮肤中占43.26%,在血液中占20.08%),该突变已被证明构成性激活MEK[5]。未检测到其他体细胞变异。由于疾病涉及皮肤和血液,因此不可能进行真正的种系测序。然而,皮肤和血液VAF突变的差异与获得性体细胞突变一致。

  由于患者已经用尽了大多数可用的治疗方案,医生按照批准的黑色素瘤剂量,每日给他开了曲美替尼(trametinib)2mg PO。在开始治疗的一周内,他的皮肤结节明显变小,全身皮疹消失。我们还发现,在开始使用曲美替尼后不久,血清CD25显著降低(图1(G))。他脸上出现了一种新的痤疮状皮疹与药物毒性相符。口服多西环素和避免阳光可以改善这种情况,不需要减少曲美替尼的剂量。在第2个疗程后,我们观察到每只耳后的皮肤结节几乎完全消失,可见皮疹消失。第3个周期结束时,患者的白细胞和ALC均降至参考值范围(白细胞6800/μL,绝对淋巴细胞计数2520/μL)。重复骨髓活检显示毛细胞指数未见变化。重复皮肤活检,并对曲美替尼前后的皮肤活检进行磷erk染色(图1(C-F))。H&E染色显示淋巴细胞浸润减少,磷酸化erk免疫染色减少,表明MEK下游信号减弱,与曲美替尼的靶向效应一致。皮疹消退后,患者继续服用曲美替尼;然而,挑起分析完成周期6显示稳定的疾病,骨髓活检显示不变毛细胞指数和CT扫描的颈部、胸部、腹部和骨盆没有胸或abdominopelvic淋巴结病,但略有增加小脖子腺病不是会议进展的标准。在此期间,血清CD25下降到最低水平,与疾病活动下降一致。

  据我们所知,这是首个用口服MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)治疗map2k1突变型vHCL患者的报告。治疗的耐受性良好,唯一的不良事件是短暂的痤疮样皮疹,这是一种已知的靶上毒性,不需要减少剂量。迄今为止,他没有证据表明与曲美替尼相关的最严重的潜在不良事件,如心肌病、眼部毒性、皮肤恶性肿瘤或严重皮肤毒性。剂量主要基于使用曲美替尼(trametinib)治疗恶性黑色素瘤的经验。最佳的治疗剂量和疗程应在前瞻性临床试验中探索。针对不同的恶性肿瘤需要不同剂量的靶向抑制剂并非没有先例;例如,伊布替尼治疗套细胞淋巴瘤的剂量为560mg,而治疗慢性淋巴细胞白血病的剂量为420mg。此外,研究发现不同剂量和时间表的vemurafenib可以有效地获得对cHCL的应答[15,16]。此外,在曲美替尼的初始1期研究中,每日剂量达3mg没有出现严重的不良事件[17],这表明在对照试验中可以探索剂量递增。尽管在其他b细胞恶性肿瘤中也存在MAK2K1突变,但还没有发表过其他淋巴瘤的病例,如MEK抑制剂成功治疗了儿科型淋巴结滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤或脾弥漫性红髓小b细胞淋巴瘤。在朗格汉斯组织细胞增多症和非朗格汉斯组织细胞增多症的一个亚群中发现了MAP2K1突变,在两例[12]患者中报道了曲美替尼的临床活性。

  总之,曲美替尼(trametinib)在MAP2K1 p.K57N突变的变异型HCL患者中具有一定的单药活性,可能代表了一种新的vHCL治疗方法。微信扫描下方二维码了解更多:

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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