达拉非尼(dabrafenib)在BRAFV600E突变LCH儿童中的有效性

　　我们试图调查达拉非尼（dabrafenib）在患有BRAFV600E突变的朗格汉斯细胞组织细胞增生症 (LCH) 的儿童中的有效性和安全性。

　　材料和方法

　　对 20 名接受达拉非尼治疗的BRAFV600E突变的 LCH儿童进行了回顾性分析。

　　结果

　　患者开始服用达拉非尼的中位年龄为 2.3 岁（范围为 0.6 至 6.5 岁）。男女生比例为2.3:1。中位随访时间为 30.8 个月（范围为 18.9 至 43.6 个月）。危险器官 (RO)+组中有 14 名患者 (70%)，RO-组中有 6 名患者 (30%)。所有患者最初都接受传统化疗，然后由于 LCH 控制不佳或对化疗不耐受而转向靶向治疗。总体客观缓解率和总体疾病控制率分别为65%和75%。在治疗期间，无细胞BRAFV600E 的循环水平（参见BRAFV600E) 在 3.0 个月（范围，1.0 至 9.0 个月）的中位时间段内，60% 的患者变为阴性。5 名患者发生了 2 级或 3 级不良反应。

　　结论

　　一些患有BRAFV600E突变的 LCH 的儿童可能会受益于达拉非尼（dabrafenib）的单药治疗，尤其是伴有噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和对化疗不耐受的高危患者。达拉非尼的安全性值得注意。需要进行更大样本量的前瞻性研究来确定最佳剂量和治疗持续时间。

　　在多系统和风险器官受累的 LCH 患者中发现了高频率的BRAFV600E突变。患者与BRAFV600E突变是与标准一线治疗，长春碱与皮质类固醇组合，并且疾病的复发和后遗症永久的发生率较不敏感的是显着地更常见。BRAF 激酶抑制剂（如达拉非尼）在治疗BRAFV600E阳性恶性肿瘤（包括黑色素瘤、结肠癌、甲状腺乳头状癌和非小细胞肺癌）方面表现出优异的疗效。因此，澄清 dabrafenib 和其他 BRAF 激酶抑制剂在治疗BRAFV600E突变的 LCH患者中的作用也是有用的。

　　根据结果，涉及危险器官的儿童似乎从靶向药物中获益。然而，为了证实这一观察结果，有必要扩大样本量并进行并行对照的前瞻性研究。值得注意的是，HLH 患者一般有危险器官受累，不能耐受强化疗。考虑到靶向治疗后症状和血象恢复快，大多数并发HLH患者一线化疗效果不佳，二线化疗毒副作用大，一线使用靶向药物可能更好治疗或短期化疗。

　　结果表明，达拉非尼（dabrafenib）对无法耐受化疗的患者具有令人满意的疗效。此外，无肝硬化的患者服用达拉非尼后肝功能得到改善，而靶向治疗前发生的肝硬化在接受达拉非尼治疗后未见改善。我们的结果还表明，达拉非尼缓解了一名患有 DI 半年的患者的 DI 症状；然而，在另外两名患有 1.5 年和 2 年的 DI 的患者中没有观察到改善。艾伦等人报告称，四分之三的 LCH 患者接受靶向药物（达拉非尼或威罗菲尼）治疗神经退行性疾病 (ND)，这是一种由常见BRAFV600E驱动的活跃病理过程导致的 LCH 后遗症-阳性髓系前体，在相对早发性 LCH-ND 的临床表现和影像学发现方面有所改善。因此，这些结果表明，达拉非尼在该疾病的早期可能对 DI 有一定的影响（DI 与 LCH-ND 一样，也是 LCH 的后遗症，也可能由持续的活动性病理过程引起），但进一步研究需要确认。

　　已经表明，所有患者中有一半会出现复发或进展，这可能是由于 MEK 上游 MAPK 通路的重新激活，可能是由通路中的其他基因突变引起的。由于他们的父母拒绝确定复发时的基因突变，我们无法确定引起复发的突变。复发也可能与药代动力学个体差异或达拉非尼治疗时间过短导致的低血浆浓度有关。因此，这一发现强调了其他突变和达拉非尼血浆浓度在复发中的重要性。此外，dabrafenib的最佳治疗策略，包括用于与具有LCH儿童化疗或其它靶向药物治疗有效的组合的时间窗口，应当探讨。

　　少数患者出现 2 级或以上的治疗相关不良反应。在对症治疗、减少剂量或停药后，这些不良反应得以缓解。此外，没有观察到严重的副作用（鳞状细胞癌和角化棘皮瘤）。因此，达拉非尼似乎在某种程度上对 LCH 儿童是安全的。

　　由于本研究的患者数量有限且随访时间较短，我们继续推荐仅对化疗不耐受或化疗后疾病进展的患者使用达拉非尼。达拉非尼（dabrafenib）作为二线治疗的主要原因是目前尚不清楚其治疗儿童LCH的长期安全性。为了探索达拉非尼的长期疗效和安全性，需要进行更大样本量的前瞻性研究，以充分阐明达拉非尼治疗的最佳剂量和持续时间。

　　本研究的主要局限性在于其回顾性和样本量小。需要更大样本量和长期观察的前瞻性研究。

　　达拉非尼（dabrafenib）可能对一些患有BRAFV600E突变的 LCH 的儿童有益，尤其是伴有 HLH 和对化疗不耐受的高危患者。不良反应可控。然而，需要进一步研究以确定达拉非尼的最佳剂量和持续时间、长期疗效和安全性。微信扫描下方二维码了解更多：