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依维莫司Everolimus阻止了SEGA病变的生长

时间:2021-10-12 13:59 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  我们前瞻性开放标签研究的最后5年延长8证实了依维莫司在减少SEGA肿瘤负荷方面的持续疗效。长期依维莫司治疗在所有患者中至少有1例阻止了肿瘤生长并减少了SEGA体积。在接受治疗≥5年的患者中,超过60%的患者的主要SEGA出现临床相关(≥30%)降低。  

  依维莫司似乎耐受性良好,大多数AE的新发生率在研究期间有所下降。尽管6名患者未完成研究,但他们中没有人因药物相关AE而停止治疗,并且自之前的分析以来没有出现新的安全问题。在当前的研究中,没有患者出现严重的肾功能损害。还值得注意的是,在超过5年的依维莫司治疗过程中,没有患者需要手术干预。考虑到SEGA切除术后34%至58%的患者报告了术后并发症,这一点尤为重要。尽管手术切除以前一直是护理标准,但我们的研究结果支持依维莫司仍然是生长但无症状的SEGA的可行替代方案。  

依维莫司,Everolimus

  尽管大多数患者(28名中的18名;64%)的血清中位水平低于或刚好在依维莫司的通常治疗范围(5–15ng/ml)内,但仍发生了观察到的反应。该范围主要基于依维莫司用于免疫抑制的用途。鉴于最初对mTOR抑制剂穿过血脑屏障的能力的担忧,这是值得注意的。较低血清水平的疗效可能导致较少的不良反应和更好的耐受性。TSC患者通常有反映多个器官受累的合并症。与神经外科手术不同,mTOR抑制剂治疗可能会导致其他病变消退,例如血管平滑肌脂肪瘤(肾脏)、血管纤维瘤(皮肤)和淋巴管平滑肌瘤病(肺)。  

  在我们研究的初始阶段注意到癫痫控制方面的一些改进。在治疗的前6个月期间,16名具有可用视频脑电图(EEG)数据的患者中有9名癫痫发作频率从基线下降,6名没有变化,1名癫痫发作频率增加。尽管在最终分析中无法获得这些患者的后续脑电图数据,但对整个研究中完成的患者日记的审查表明,在整个研究期间,患者报告的癫痫发作频率与基线相比有所改善。在60个月时,一半的患者(18人中的9人)被认为没有癫痫发作,只有11%(18人中的2人)每天有≥1次癫痫发作,而39%(26人中有10人)和27%(26人中有7人)分别为分别在基线。然而,癫痫发作频率不是该研究的主要结果。观察到癫痫发作频率的改善,  

  如前所述,有限的数据表明mTOR抑制剂可能需要持续使用才能维持TSC相关肿瘤的减少。在我们的研究中,在1名先前符合治疗成功标准(SEGA体积减少75%)并随后停用依维莫司的患者中观察到SEGA再生。在发现SEGA再生后5个月后重新开始研究药物(第18个月病灶体积从0.47cm3增加到1.31cm3在第24个月),并且在第60个月的最后一次放射学评估中,患者比基线减少了89%。不幸的是,2个月后,该患者在睡眠时癫痫发作并因抽搐和随后的体位性窒息死亡。该患者既往有室性心律失常和癫痫病史。  

  神经精神疾病在TSC中很常见,虽然在我们研究的扩展阶段没有进行神经心理学测试,但我们在治疗6个月后的初步分析发现,在24名具有可用神经精神数据的患者中,神经精神测量没有变化。然而,应该指出的是,由于自闭症和其他行为障碍,许多测试受到阻碍。  

  之前曾在TSC患者中报告过白质异常。为了检查我们患者中白质的扩散特性,我们对20名患者进行了一项辅助研究,这些患者在我们研究的初始阶段后可获得弥散张量成像数据,但不是用于本最终分析。在12至18个月后,在内囊、胼胝体和膝关节区域的各向异性分数与基线相比发生了显着变化。 对于组合的感兴趣区域,分数各向异性平均增加了0.04(p<0.01)。这一证据表明,在TSC患者中,依维莫司可能会改变大脑中的白质特性。  

  除了缺乏上述长期弥散张量成像、视频脑电图和神经心理学数据外,我们研究的局限性还包括它是一项开放标签、非随机、单臂研究,在单个中心的患者相对较少。然而,在更大的多中心、III期、安慰剂对照EXIST-1试验(NCT00789828)中证明了类似的疗效和安全性。在EXIST-1试验中,初始分析包括直到最后一名随机化患者接受治疗6个月的数据。然后,所有留在研究中的患者在延长阶段接受长达4年的开放标签依维莫司治疗。最近发表的一项中期分析,包括111名接受≥1剂依维莫司的患者,也证明了对SEGA肿瘤减少的持续疗效。  

  包括初级阶段和扩展阶段,患者暴露于依维莫司的中位时间为29.3个月,这与我们研究的先前长期分析中报告的暴露量相似。大约47%的患者(76名中的36名)在96周(~22个月)时经历了具有临床意义的SEGA体积减少(≥50%);这与我们研究中50%的患者在24个月时达到相同的反应非常相似。我们预计来年EXIST-1研究扩展阶段的结论将进一步支持这项最终≥5年分析的结果。  

  结论:据我们所知,这是评估mTOR抑制剂治疗TSC患者的最长前瞻性临床试验。在>5年的治疗中,依维莫司阻止了SEGA病变的生长。没有患者进展到需要手术干预。长期使用没有明显的限制性毒性,也没有观察到对患者生长或成熟特征的影响。依维莫司Everolimus在长期治疗与TSC相关的SEGA中似乎是安全有效的。详情请扫码咨询:

依维莫司,Everolimus


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(责任编辑:康安途海外就医)

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