瑞戈非尼Regorafenib会抑制多种途径

　　目前，尽管根据最近的3期研究(ABC-06)，FOLFOX可能是一种替代选择，但在标准一线吉西他滨加顺铂治疗进展后，晚期BTC没有可用的标准治疗方法。　　

　　在我们的研究中，我们基于瑞戈非尼会抑制多种途径，包括血管生成受体（VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和TIE2）和基质因子受体（PDGFR-β和FGFR1）的假设，探讨了瑞戈非尼对难治性BTC的疗效,在BTC的肿瘤发生、进展和转移中起重要作用。　　

　　在这项2期研究中，瑞戈非尼在一线或二线全身治疗进展后的晚期BTC患者中显示出有希望的抗癌活性。　　

　　该研究达到了主要终点，可评估患者的6个月生存率为51.5%，并且显示出持久的疾病控制和令人鼓舞的长期生存。48%的患者中位OS为6.7个月，疾病控制达到12周或更长时间。在我们研究的意向治疗人群中，46.2%和35.9%的6个月和12个月OS率与ABC-06研究的结果相当，其中6个月和12个月OS率分别为分别为50.6%和25.9%。但是，由于样本量不同、主要目标不同以及患者人群不同，因此应谨慎解释这些研究的直接比较。　　

　　此外，我们的研究结果与瑞戈非尼在晚期难治性BTC中的其他2项研究结果相当。瑞戈非尼的第一项试验包括43名患者，其中34名可评估反应。总体反应率为11%，DCR为56%，中位OS为31.8周，中位PFS为15.6周。在另一项2期研究中，66名难治性BTC患者随机接受瑞戈非尼或安慰剂。该研究达到了改善PFS的终点。中位PFS从1.5到3个月翻了一番（HR，0.49；95%CI，0.29–0.81；P=.005），瑞戈非尼组更受青睐。DCR为70%。　　

　　瑞戈非尼的这些2期研究，包括我们的研究，已经证明晚期难治性BTC的临床结果令人鼓舞，特别是在难治性环境中缺乏有效治疗时。　　

　　在一项随机2期研究中，针对晚期、初治BTC患者评估了另一种阻断VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGF和c-KIT的多酪氨酸激酶抑制剂（西地尼布）。在该研究中，患者接受了西地尼布或安慰剂联合顺铂加吉西他滨治疗，与安慰剂相比，西地尼布联合顺铂加吉西他滨并没有改善PFS（中位PFS，8个月vs7.4个月；HR，0.93；95%CI，0.65–1.35；P=.72）。然而，西地尼布联合化疗显示出显着更高的毒性，导致该方案终止，这为研究中令人失望的结果提供了解释。　　

　　尽管我们研究中瑞戈非尼的安全性和毒性特征与之前的3期研究报告的相似，但23名患者(48.7%)需要调整剂量；这一比率高于Sun等人对瑞戈非尼的2期研究中的比率(28%)。但是，在Sun等人的研究中，起始剂量为120毫克，而在我们的研究中为160毫克；这解释了我们研究中更多的剂量修改。　　

　　有趣的是，我们没有观察到PFS（HR，0.65；95%CI，0.31-1.38）或OS（HR，1.11；95%CI，0.54-2.28；)在我们的研究中进行了剂量调整的患者和未进行调整的患者之间，我们研究的临床结果与Sun等人的瑞戈非尼2期研究相似。这些发现得到了一项回顾性研究的支持，该研究表明瑞戈非尼的初始剂量对结直肠癌的临床结果没有显着影响。最近，瑞戈非尼剂量优化研究(ReDOS)表明，每周从80毫克到160毫克的剂量递增策略与标准剂量160毫克一样有效，并且在难治性转移性结直肠癌中的不良事件发生率较低，这表明，在未来设计瑞戈非尼的临床研究时，应考虑剂量递增策略以减少显着不良事件、提高药物依从性并最大限度地减少剂量中断，同时保持疗效。　　

　　在我们的研究中，VEGF-D、IL-6和GP130的基线血浆水平均被确定为接受瑞戈非尼治疗的BTC患者的阴性预后生物标志物。所有3个标志物的高基线表达与PFS或OS较差的结果相关。本研究中观察到的VEGF-D的负面预后价值与胃肠道癌症的其他发现一致。VEGF-D先前已被证明可作为转移性结直肠癌和胰腺癌的阴性预后标志物。有趣的是，VEGF-D的高基线表达已被证明可以预测贝伐单抗在胰腺癌和转移性结直肠癌中均缺乏益处。　　

　　IL-6是另一种关键细胞因子，已被证明对胆囊癌、转移性结直肠癌和胰腺癌具有很强的负面预后价值。IL-6通过IL-6R和结合伴侣GP130发挥其功能。尽管我们在本研究中观察到GP130与OS相关，但GP130不像IL-6那样被认为是该人群的阴性预后标志物。GP130异常高的HR很有趣，并引发了人们的猜测，即GP130除了作为IL-6信号传感器的作用外，还可能具有其他功能。然而，由于本研究中BTC的患者数量和异质性群体数量有限，这些数据应被视为探索性和假设生成性数据。　　

　　我们的研究有几个局限性。首先，这是一项单臂、非随机研究。根据方案，我们将可评估患者定义为接受研究治疗至少3周的患者，以便将合理暴露于研究治疗的患者包括在内，以确定疗效。我们完全承认这会导致偏倚，因为意向治疗人群的临床结果往往比方案定义的可评估患者更差。其次，由于我们的样本量小，我们无法根据亚组分析得出明确的结论。第三，BTC代表一组异质性肿瘤，根据起源部位（肝内癌、肝外癌、胆囊癌），特定分子通路的改变频率可变。在我们的研究中，我们研究中包括的人群不是基于特定的分子改变选择或富集的，因为没有确定的瑞戈非尼预测生物标志物。第四，存在潜在的选择偏倚，这可能无法反映BTC的一般人群，因为该研究累积了东部肿瘤协作组体能状态为0或1的患者。　　

　　由于瑞戈非尼是一种泛FGFR抑制剂，并且10%至16%的肝内胆管癌患者具有FGFR2融合，FGFR基因改变在肿瘤样本可用作标准护理的患者中进行了下一代测序评估。在获得部分反应的3名患者中，根据下一代测序，没有人出现FGFR遗传畸变。　　

　　总之，我们的研究表明，瑞戈非尼可以在经过大量预处理的晚期BTC患者中提供适度的临床疗效和可控的安全性。有必要对生物标志物进行进一步探索，以确定一组可能受益于瑞戈非尼Regorafenib的BTC患者并开发潜在的合理组合。详情请扫码咨询：