鲁索替尼(ruxolitinib)治疗骨髓纤维化的安全性

　　自2012年以来，口服Janus相关激酶(JAK1/2)抑制剂芦可替尼（ruxolitinib）已在欧洲用于治疗中度或高风险骨髓纤维化患者。自其引入以来，芦可替尼（ruxolitinib）的功能、疗效和不良反应方面的处方医生的专业知识不断得到增强，从而使治疗方式更好地适合个体患者，并提高了治疗的安全性。奥地利骨髓增生性肿瘤专家根据国际治疗指南阐述了目前关于鲁索利替尼治疗管理的共识。我们的建议旨在帮助改善使用芦可替尼治疗的骨髓纤维化患者的管理。

　　骨髓纤维化(MF)是一种费城染色体(Ph)阴性的骨髓增生性肿瘤(MPN)，可从头发(原发MF)或由真性红细胞增多症(PV)或原发性血小板增多症(ET)演变而来。它的特征是一种罕见的血癌，每年每10万欧洲人的发病率约为0.1-1例。

　　MF的临床表现以骨髓外造血并进行性脾肿大、骨髓纤维化和细胞减少为特征。此外，mf相关的体质症状，如盗汗、瘙痒、深度疲劳、骨痛、体重减轻和恶病质等，往往严重影响患者的生活质量(QoL)。在病程中，可能会出现更多的并发症，如进行性肝脾肿大，血栓栓塞或出血事件，或感染。

　　MF背后的分子机制是Janus相关激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(JAK- stat)信号网络的失调，这是炎症和正常造血所需的细胞因子和生长因子的细胞反应所必需的。JAK1/2信号通路过度活跃导致恶性骨髓增生和引起体质性临床症状的高炎症状态[5,6]。在许多[5]患者中，MF与JAK2 V617F突变有关，这与JAK/STAT信号的过度激活一致。

　　目前，异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, alloc - hsct)是唯一有可能消除肿瘤干细胞并治愈MF患者的治疗手段;然而，考虑到需要合适的供体以及治疗失败和治疗相关死亡率[7]的高风险，只有少数患者适合接受异源造血干细胞移植。与MF中JAK/STAT信号的失调一致，JAK通路的药理学靶向已成为治疗晚期或症状性MF患者的首选策略。在欧洲，JAK1/2抑制剂芦可替尼（ruxolitinib）被批准用于原发性骨髓纤维化(PMF)、pv后MF (PPV-MF)或et后MF (PET-MF)成人患者的治疗;[8])，以及对羟脲[9]耐受或不耐受的PV患者。

　　最近，该小组为奥地利MF的综合管理提供了建议。在这篇综述中，总结了医生为MF开具芦可替尼的意见和经验，并可能作为医生面临治疗决定的指导方针。

　　血液毒性

　　由于JAK2在促红细胞生成素和血小板生成素受体的信号转导中起重要作用，细胞减少是芦可替尼（ruxolitinib）治疗的一个常见且剂量依赖的副作用;然而，这两项COMFORT研究的经验表明，细胞减少很少需要停止治疗，而在贫血的情况下，通过剂量调整、暂时中断治疗以及红细胞(RBC)输血，通常可以有效地管理细胞减少症。

　　贫血

　　贫血是MF的常见后果。通过芦可替尼（ruxolitinib）对红细胞生成的额外抑制导致在治疗的前几周血红蛋白值进一步下降，通常会由于芦可替尼（ruxolitinib）反应而恢复并随后稳定。在临床研究中，因贫血而停用药物的情况非常少见。

　　血小板减少症

　　血小板减少是DIPSS +评分中独立加权的危险因素，与MF患者的生存概率降低相关。在COMFORT-I研究中，56%的患者因血小板减少而需要减少剂量或中断治疗;然而，大多数患者在治疗前8-12周后平均血小板计数趋于稳定(这是血小板计数下降主要发生的时间点;[6 35])。在COMFORT试验中，芦可替尼（ruxolitinib） 3/4级出血不常见，发生率与安慰剂相似，提示治疗中断和剂量管理有效地对抗了芦可替尼（ruxolitinib）诱导的血小板减少症[11,12]。

　　嗜中性白血球减少症

　　由于它可能导致中性粒细胞减少，在鲁索利替尼治疗前和治疗期间应密切监测中性粒细胞计数。中性粒细胞计数超过0.5 × 109/l的患者符合鲁索利替尼治疗的条件，以下值是中断治疗的一个原因。中性粒细胞计数0.5-1.0 × 109/l的患者应减少鲁索利替尼的剂量。

　　共识

　　临床医生应注意，当开始芦可替尼（ruxolitinib）治疗时，血红蛋白值可能会降低。在诊断贫血时，应排除如铁、叶酸和维生素B12不足以及溶血等鲁索利替尼独立原因。当血红蛋白阈值为8 g/dl时，可以认为输血红细胞浓缩液可以达到稳定。由于心血管病人的症状负荷增加，他们应该以9 g/dl输血。为防止铁超载，可加用脱铁石螯合治疗。此外，叶酸和类固醇单针治疗可改善造血；促红细胞生成素受体信号需要功能性JAK信号，因此促红细胞生成素刺激剂(ESA)是否对鲁索利替尼诱导的贫血有用尚存争议;然而，最近的一项回顾性研究表明，应用欧司朗可改善芦可替尼治疗的患者的贫血。

　　在治疗开始时，必须仔细和适当地监测血液学参数，剂量调整应根据每个患者的临床反应和血液学副作用量身定制。芦可替尼的剂量应根据制造商说明书中描述的血小板计数进行调整，并在治疗过程中逐步增加。血小板输注可以帮助跨越关键阶段;然而，我们不推荐血小板生成素受体激动剂。当血小板计数≥100 × 109/l时，可进行更大规模的手术。微信扫描下方二维码了解更多：