奥希替尼(AZD9291)靶向非小细胞肺癌中的HER2畸变

　　HER2（或ERBB2）畸变，包括扩增和突变，已被归类为致癌驱动因素，占肺腺癌的 2% 至 6%。HER2扩增也是 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 获得性耐药的重要机制。然而，由于临床前研究和临床试验有限，目前对于HER2异常的肺癌患者仍然没有可用的护理标准。为了满足非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者靶向HER2的临床需求，我们进行了一项全面的临床前研究，以评估第三代 TKI 奥希替尼 (AZD9291) 的疗效。

　　实验设计：

　　生成了三种模拟NSCLC 中个体HER2改变的转基因小鼠模型 (GEMM)，并测试了奥希替尼在体内对抗这些HER2畸变的功效。

　　结果：

　　奥希替尼治疗在 HER2wt过表达和EGFR del19/HER2模型中显示出强大的功效，但在HER2外显子 20 插入肿瘤中则没有。有趣的是，我们进一步发现奥希替尼和 BET 抑制剂 JQ1 联合治疗显着提高了HER2突变 NSCLC的反应率，而 JQ1 单一治疗没有显示疗效。

　　结论：

　　总体而言，我们的数据表明，奥希替尼 (AZD9291) 作为单一药物或与 JQ1 组合，对肺癌中的多种HER2畸变具有强大的抗肿瘤功效。我们的研究为未来单独或与表观遗传药物联合使用奥希替尼靶向NSCLC 患者的异常HER2 的临床试验提供了强有力的理论依据。

　　HER2 和 EGFR（或 HER1）都属于 ErbB/HER 酪氨酸激酶家族，它们被配体结合和受体二聚化激活。尽管 EGFR 靶向治疗取得了快速进展，但 HER2 靶向治疗仍然是肺癌的紧迫临床挑战。在这项研究中，我们使用三种 GEMM 阐明了肺癌 HER2 改变对 FDA 批准的第三代 TKI 奥希替尼的独特反应特征。既HER2过表达的事件，无论是作为致癌驱动器本身或与并发事件EGFR突变，被有效地靶向osimertinib，而HER2外显子20点的插入是耐osimertinib单处理体内。我们的研究结果首次证明 BETi JQ1 可以与奥希替尼协同抑制HER2突变肺癌的肿瘤生长。我们的研究表明需要将携带异常 HER2 的肺癌患者细分为奥希替尼。

　　不可逆的双重EGFR / HER2抑制剂（HKI）如阿法，来那替尼，和dacomitinib最近在肺癌患者进行了测试HER2像差和表现在少数患者部分响应与HER2外显子20个插入。但由于患者数量有限且小人群中的反应率低，每种HER2改变亚型的总体反应仍不清楚。此外，考虑到HER2扩增最近才被认为是 NSCLC 的致癌驱动因素，以前的临床研究主要集中在HER2突变，尤其是外显子 20 插入。HER2 突变肺癌临床前研究的另一个限制是可用肺癌细胞系的短缺。与KRAS和EGFR突变等其他驱动突变相比，具有HER2扩增和外显子 20 插入的人类细胞系模型非常有限。H1781 是 HER2 突变驱动的肺癌研究中最常用的细胞系之一。考虑到具有HER2畸变的肺癌细胞系的短缺，生成模拟个体临床表现的小鼠模型具有重要的转化意义。我们的研究为研究不同的HER2提供了宝贵的工具组织特异性激活系统下肺癌的畸变。

　　最近的一项癌症基因组研究确定了HER2扩增作为肺癌驱动因素的作用。据我们所知，我们提供的第一个体内证据表明，HER2过表达驱动器从头肺腺癌的肿瘤发生。此外，我们还通过将 HW 小鼠与 EGFR-del19 小鼠杂交，生成了一个独特的 DH 模型，并且该 DH 菌株在一些对第一代 TKI 具有获得性耐药的 EGFR 突变肿瘤中模拟了 HER2 过表达。这两种新型 HER2 菌株提供了第一个可用的 GEMM 工具，用于测试针对NSCLC中 HER2wt 的治疗方法。HER2被提出作为 EGFR T790M 肿瘤中奥希替尼的潜在耐药机制，但我们的研究中证明的奥希替尼对 HW 肿瘤的效力可能不支持这一假设。同样值得注意的是，虽然奥希替尼在 HW 小鼠模型中表现出强大而持久的抗肿瘤反应，但长期治疗后对奥希替尼产生了获得性耐药，最终导致 HW 小鼠死亡。这种耐药性背后的机制需要进一步研究，尤其是在临床上使用奥希替尼治疗HER2扩增的患者时。解决 BRD4 抑制剂是否可以克服 HW 小鼠模型中对奥希替尼的耐药性将会很有趣。

　　奥希替尼(AZD9291) 对 HER2wt的强大功效也为在其他具有HER2扩增或过度表达的癌症（例如乳腺癌）中测试它提供了依据。HER2 阳性乳腺癌约占该癌症类型的 20%，而 HKI 拉帕替尼广泛用于该亚组患者的联合治疗。然而，它可能会导致小部分患者出现腹泻等严重副作用。考虑到奥希替尼作为单一药物的巨大疗效和最小的副作用，它也可能有益于 HER2 阳性乳腺癌的治疗。

　　综上所述，我们的结果为将奥希替尼 (AZD9291) 作为HER2扩增肺癌患者的单一药物以及作为针对HER2突变的联合疗法进行测试提供了强有力的理由。此处使用的 HER2 GEMM 也是评估未来针对肺癌个体HER2畸变的其他药物方案的宝贵临床前工具。除了肺癌，评估奥希替尼 (AZD9291) 在其他 HER2 驱动的肿瘤类型（如乳腺癌）中的疗效也是值得的。微信扫描下方二维码了解更多：