吉非替尼(Gefitinib)增强人口腔鳞状细胞癌对顺铂的反应

　　表皮生长因子受体 (EGFR) 在包括口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 在内的多种实体瘤中高度表达，并且与这些肿瘤对顺铂的耐药性有关。进行这项研究是为了确定 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（Gefitinib）是否可以增强顺铂对体外 OSCC 细胞的细胞毒作用。

　　方法：

　　Western印迹检测EGFR的表达及其下游信号转导ERK和AKT通路的磷酸化。细胞增殖和存活分别通过 AlamarBlue 和集落形成试验测定。细胞凋亡通过对裂解的 PARP 蛋白的蛋白质印迹和用膜联蛋白 V 和 PI 染色的细胞的流式细胞术测定。

　　结果：

　　用 1 μM 吉非替尼处理的 Cal27、OSC19 和 SCC25 细胞表明 EGFR、AKT 和 ERK 蛋白的磷酸化降低，对增殖的抑制非常有限。顺铂以剂量依赖性方式抑制相同细胞系的增殖。在吉非替尼 1 μM 的存在下，顺铂产生 50% 抑制 (IC50)的浓度降低，并且顺铂 5 μM 和吉非替尼 1 μM 的组合引起协同生长抑制和细胞存活的协同降低。该组合的生长抑制作用与减少的 ERK 和 AKT 活化、增加聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 切割和增加细胞凋亡有关。

　　结论：

　　因此，在体外 OSCC 细胞中，吉非替尼（Gefitinib）对 EGFR 活性的抑制增强了顺铂的凋亡作用。这对于在过度表达 EGFR 的肿瘤中增强顺铂有效性具有潜在意义。

　　口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 细胞系 Cal27、OSC19 和 SCC25 以高水平表达表皮生长因子受体 (EGFR)，并具有低基础磷酸化 EGFR (pEGFR)。OSCC 细胞系具有功能性 EGFR-ERK 和 EGFR-AKT 信号通路。在 1 μM 时，吉非替尼可降低未刺激和 EGF 刺激细胞中的 AKT 和 ERK 活化。顺铂以剂量依赖性方式抑制 OSCC 细胞的生长、增殖和存活。

　　顺铂与吉非替尼（Gefitinib）联合使用可增强顺铂的细胞毒性。这与增加的聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 切割和增加的凋亡细胞群有关。

　　在临床前和临床研究中，使用抑制参与肿瘤生长和增殖的关键信号通路的小分子的靶向治疗已显示出针对各种恶性肿瘤的有希望的结果。结合这些靶向疗法以提高疗效并降低毒性是一种新兴的治疗策略。一种这样的方法是顺铂和 EGFR 抑制剂的组合 。在本研究中，在体外 OSCC 细胞系 Cal27、OSC19 和 SCC25 中评估了 EGFR-TKI 吉非替尼增强顺铂凋亡作用的能力。结果表明，在抑制基础 EGFR 活性但不显着影响细胞生长的浓度下，吉非替尼治疗显着增强了顺铂的促凋亡和抗增殖作用。

　　与单独使用顺铂相比，吉非替尼（Gefitinib）和顺铂的组合导致所有三种 OSCC 细胞系的细胞数量和集落形成显着减少。这与 ERK 和 AKT 信号减少、PARP 裂解增加和细胞凋亡增加相吻合。这些效果似乎是协同的。单独用顺铂处理导致 Cal27 细胞中的 ERK 激活，这可能有助于抵抗其生长抑制作用。加入 1 μM 吉非替尼可消除这种顺铂诱导的 ERK 激活，该浓度本身不会引起生长抑制。因此，响应顺铂治疗的 ERK 信号增加可能是 EGFR 依赖性的。

　　这些结果与许多研究一致，表明吉非替尼（Gefitinib）通过抑制 EGFR 及其下游 ERK 和 AKT 通路的机制抑制癌细胞生长。与目前的研究结果一致，据报道，吉非替尼在耐药乳腺癌细胞系中具有化学增敏作用。

　　确定吉非替尼联合治疗提高了顺铂治疗效果的肿瘤不仅对于提高癌症存活率很重要，而且如果可以用较低剂量的顺铂实现相同的肿瘤反应，那么对于降低毒性也很重要。这对于经常营养不良且无法耐受最大剂量细胞毒性药物的 OSCC 患者可能具有重要意义。

　　EGFR-TKI 吉非替尼（Gefitinib）使 OSCC Cal27、OSC19 和 SCC25 细胞对顺铂的生长抑制和促凋亡作用敏感。这些体外观察表明需要更彻底地了解 HNSCC 中的分子串扰。如果在体内观察到类似的效果，在适当的情况下，与吉非替尼联合治疗可能会增强顺铂效果或减少所需的顺铂剂量，从而降低毒性。因此，确定可以观察到这种效应的人类肿瘤并找到这种效应的预测因子将是至关重要的。微信扫描下方二维码了解更多：