奥希替尼(Osimertinib)与肺炎和其他影像学异常有关

　　奥希替尼（Osimertinib）是一种口服的、不可逆的表皮生长因子受体抑制剂，与各种肺部表现有关，包括暂时性无症状肺混浊 (TAPO) 和肺炎。我们介绍了一例患有 IV 期肺腺癌的 61 岁女性，在开始使用奥希替尼三个月后，她的胸部计算机断层扫描 (CT) 显示双侧磨玻璃影。她的影像学检查结果被认为是对化疗有反应的淋巴管癌病，而不是药物引起的毒性，因此她继续使用奥希替尼。相反，我们介绍了第二例患有 IV 期肺腺癌的 57 岁女性，其发展为奥希替尼诱导的肺炎，并成功接受了奥希替尼和糖皮质激素的再治疗。

　　案例 1：代表奥希替尼引起的疾病反应的磨玻璃肺混浊

　　一名 61 岁不吸烟女性于 2017 年 2 月就诊时患有IV 期肺腺癌，诊断时EGFR有 L858R 和 T790M 突变。她曾在外部机构接受吉非替尼治疗，但在治疗的几个月内发现疾病进展明显，伴有粟粒型肺转移。2017 年 9 月，她改用奥希替尼，呼吸困难得到显着改善。三个月后，她的胸部 CT 显示双侧磨玻璃混浊，尽管她的粟粒状转移瘤已显着改善（图 1C、D）。有人担心磨玻璃样混浊与药物性肺炎有关，但在此期间，她的呼吸困难继续获得临床改善。尽管影像学提示肺炎，但人们认为她的混浊代表对化疗有反应的淋巴管癌病，而不是药物引起的毒性。鉴于她的临床稳定性，她继续每天接受 80 毫克奥希替尼，不添加类固醇。

　　案例 2：Osimertinib 诱导的肺炎中 Osimertinib 再激发成功

　　一名有 12 包年吸烟史的 57 岁女性于 2013 年 9 月因恶性胸腔积液就诊时被诊断出患有EGFR外显子 19 缺失的 IV 期腺癌。她于 2013 年 10 月开始使用厄洛替尼，并保持了 4 年的良好反应。2017 年 11 月，正电子发射断层扫描 (PET) 扫描显示疾病进展，出现新的肝和骨转移。鉴于厄洛替尼治疗失败，她接受了突变分析并被发现携带 T790M 点突变。她于 2017 年 12 月开始使用奥希替尼。在奥希替尼治疗的三周内，她出现了严重的呼吸困难，伴有急性缺氧性呼吸衰竭（外周毛细血管氧饱和度，高流量鼻插管时为 93%），需要重症监护。胸部 CT 显示新的、广泛的双侧磨玻璃影（图 2B）。一项广泛的传染性检查没有揭示。怀疑是药物性肺炎，立即停用奥希替尼。她每六小时接受 60 毫克甲基强的松龙治疗，持续五天，随后两个月的强的松逐渐减量。在服用皮质类固醇的两天内，她的呼吸急促和缺氧症状得到了显着改善。一个月内，她不再需要补充氧气。她开始使用卡铂和培美曲塞进行化疗。她完成了四个周期的卡铂和培美曲塞，然后是培美曲塞维持治疗，但在三个月后发现她的肝脏疾病进展。尽管了解肺炎再发展的风险，患者还是选择再次挑战奥希替尼。2018 年 5 月，她最初开始每隔一天服用 80 毫克奥希替尼，同时每天服用 0.5 毫克/公斤泼尼松。在接下来的三个月里，泼尼松逐渐减至每隔一天服用 5 毫克，并且她继续每天服用 80 毫克奥西替尼，有证据表明显着的肿瘤反应并且没有肺炎的临床或放射学迹象。她一直使用奥希替尼，直到 2019 年 4 月她发展为渐进性疾病并伴有软脑膜癌病（图 2C）。

　　奥希替尼（Osimertinib）的使用与几种肺部表现的发展有关，从影像学上的无症状发现到危及生命的肺炎。本报告中的第一个病例表明，如果患者保持无症状，尽管出现新的磨玻璃肺病变，继续使用奥希替尼治疗可能是合理的。

　　鉴于接受奥希替尼治疗的 NSCLC 患者的肺部表现范围广泛，良性特征可能被误认为是肺炎。抗肿瘤药物引起的肺炎最常见的影像学表现是多灶性磨玻璃样混浊伴小叶内间质增厚。然而，有多种诊断与这种影像学模式重叠，例如原位肺腺癌、淋巴管癌、感染、肺出血或肺水肿。除了上述可识别的原因外，在 20-35% 的接受奥希替尼治疗的患者中还描述了短暂的无症状肺混浊 (TAPO)。这些 TAPO 是磨玻璃样混浊的临床良性区域，尽管继续服用奥希替尼，但仍会消退。与这些报告中的患者非常相似，我们的患者在出现新的毛玻璃样混浊时完全没有症状。然而，与所描述的 TAPO 病例不同，尽管监测了几个月，我们的患者仍具有与临床改善相对应的持续影像学发现，因此更可能代表疾病反应。由于进一步的治疗选择有限，区分各种肺部表现以决定继续或停止使用奥希替尼是至关重要的。

　　第二个案例表明，对于先前患有奥希替尼诱导的肺炎的转移性肺癌患者，再次使用奥希替尼和糖皮质激素是一种有效的选择。我们的患者在 osimertinib 再服用 11 个月后接受了监测，据我们所知，这是所描述的最长时期。

　　已报告使用奥希替尼后出现肺炎和间质性肺病 (ILD) 等严重并发症。在 FLAURA 试验中，奥希替尼组中有 4% 的患者发生了 ILD 或肺炎。相比之下，标准 EGFR-TKI 组（吉非替尼或厄洛替尼）中只有 2% 的患者发生 ILD。在这项研究中，由于 ILD/肺炎而强制停止治疗，并且没有因 ILD/肺炎而死亡。随着奥希替尼继续覆盖更多人群，奥希替尼引起的肺炎也将影响更多患者。虽然在发生这种不良事件后永久停药仍然是标准的治疗方法，但一些病例报告描述了 osimertinib 再激发和类固醇治疗的成功。

　　奥希替尼（Osimertinib）诱发肺炎的机制尚不清楚，药物诱发的肺损伤可能有不止一种机制。肺损伤的一种建议机制涉及免疫介导的炎症信号的促进。基于这一假设，我们再次对患者使用皮质类固醇以减弱任何过度的免疫系统反应。另一种机制涉及通过削弱抗细胞凋亡机制导致细胞毒性肺损伤。EGFR-TKI，即吉非替尼，已被建议通过抑制 EGFR 磷酸化和减少再生性上皮增殖来增加潜在的肺纤维化。

　　奥希替尼是否诱导直接或剂量依赖性毒性也不清楚。没有临床试验来指导奥希替尼诱导的肺炎后患者再次激发的剂量，我们最初将给药频率降低到隔天，然后逐渐增加到每天给药。其他病例报告也描述了以减少的每日剂量开始的成功（表 I）。随着奥希替尼使用的增加，肿瘤学家应该熟悉在肺炎发生后重新挑战奥希替尼的潜在策略。

　　结论：

　　奥希替尼（Osimertinib）与肺炎和其他影像学异常有关。此处介绍的病例突出了类似于肺炎的放射学变化，但可能不需要停用奥希替尼，以及在发生药物性肺炎后仔细重新使用奥希替尼和皮质类固醇的患者的安全性。虽然将发生药物性肺炎的患者重新暴露于奥希替尼会给患者带来潜在风险，但临床医生应该意识到，对于替代治疗选择有限的患者，这些益处可能是值得的。微信扫描下方二维码了解更多：