奥希替尼(osimertinib)失败后的临床处理模式

　　第三代表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼（osimertinib）已成为接受T790M 耐药突变的经预处理的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗。然而，奥希替尼失败后的标准治疗尚未建立。

　　客观的

　　本研究旨在探索奥希替尼治疗失败时的临床耐药模式，并评估真实世界环境中的进展后治疗。

　　患者和方法

　　在我们的癌症中心回顾性收集了在 2017 年 3 月 1 日至 2018 年 7 月 1 日期间接受治疗且对奥希替尼产生耐药性的晚期 NSCLC 患者的医疗数据。

　　结果

　　共分析了 65 名患者。患者的临床耐药模式各不相同：15 例 (23.1%) 局部进展，29 例 (44.6%) 逐渐进展，21 例 (32.3%) 显着进展。大多数患者仅出现胸腔内进展 (40/65, 61.5%)，而 10 例 (15.4%) 仅出现颅内衰竭。在疾病进展时，20 名患者 (30.8%) 接受了后续化疗，并且显示出比接受非化疗方案的患者中位总生存期 (OS) 更长的趋势（25.0 个月 vs. 11.8 个月，p = 0.106）。39 名患者 (60.0%) 在进展后继续使用奥希替尼，中位进展后治疗持续时间为 4.1 个月。继续使用奥希替尼的患者和停止使用奥希替尼的患者之间的中位 OS 没有显着差异（18.9 个月与 15.1 个月，p = 0.802）。在亚组分析中，经历显着进展并接受化疗的患者的 OS 得到改善，但局部或逐渐进展的患者的数据尚不成熟。

　　结论

　　在未选择的患者中奥希替尼（osimertinib）治疗失败后，化疗可能是一种有效的选择。在这项真实世界的研究中，经预先治疗的晚期 NSCLC 患者对奥希替尼耐药的临床模式主要是胸腔内衰竭。对于奥希替尼治疗进展的患者，后续化疗在非选定人群中显示出延长生存期的趋势，这表明化疗是一种有效的耐药后治疗选择。在疾病进展后继续使用奥希替尼（osimertinib）提供了额外的临床益处，但与在非选定人群中停用奥希替尼的患者相比，没有显示总生存期益处。

　　为了提高对奥希替尼耐药临床模式的理解并调查耐药后治疗的生存结果，我们回顾性评估了 65 名奥希替尼耐药 NSCLC 患者的医疗记录。数据显示，后续化疗是延长生存期的关键预后因素，应考虑在使用奥希替尼发展为 PD 的患者中进行。

　　我们的数据表明，奥希替尼（osimertinib）失败的临床模式的多样性有助于为后续治疗策略提供信息并预测预后。局部或逐渐进展的患者的中位 OS 和 pOS 显着长于进展显着的患者。在急剧进展的人群中，与其他治疗方案相比，改用化疗提高了生存率。对于局部或逐渐进展的人群，我们的研究中 OS 和 pOS 数据并不成熟，但在奥希替尼之前时代对早期 EGFR-TKI 产生耐药性后，也报道了类似的数据。先前的数据表明，在停用 EGFR-TKIs 后会出现快速临床进展的现象;因此，在早期 EGFR-TKI 中探索了在进展后抑制 EGFR 途径。在 II 期单臂 ASPIRATION（特罗凯作为EGFR突变一线的亚太试验）研究中，在 PD 后继续使用厄洛替尼的患者的中位 OS 为 33.6 (95% CI 27.3-34.3) 个月，而 22.5 (对于未继续接受厄洛替尼治疗的患者，95% CI 20.1–27.0) 个月。在 IMPRESS（易瑞沙突变阳性多中心治疗 Beyond ProgRESsion 研究）中，一项随机 III 期研究显示，与仅在一线吉非替尼治疗进展后才接受化疗的患者相比，继续接受吉非替尼联合化疗的患者的 OS 有所改善。LUX-Lung 7 研究显示，阿法替尼的中位 TD 超过进展期为 2.7 个月，吉非替尼为 2.0 个月。其他可用的证据主要是由小的回顾性研究。余等人报告了 41 个月的 OS 和 10 个月的 PFS，在 18 名 NSCLC 患者中，这些患者在 EGFR-TKI 上的寡转移性 PD 后接受了持续 TKI 的局部治疗。尽管结果主要来自回顾性研究，并且可能会因研究人员的选择而存在偏差，但在奥希替尼之前的时代，有或没有局部治疗的继续 EGFR-TKI 已成为局部或缓慢进展患者的一种选择。

　　在我们的研究中，进展后继续奥希替尼（osimertinib）治疗同样导致 4.1 个月的中位进展后 TD，提供额外的临床益处，但与未在整体非选定人群中继续治疗的患者相比，没有显示 OS 益处。

　　总之，一旦在预先治疗的 NSCLC 患者中发生奥希替尼（osimertinib）耐药，建议重新活检和重新评估分子信息以指导后续治疗选择。在耐药机制未知或新药物或临床试验中无法使用的情况下，化疗是一种可行的选择，可以延长非选定人群的生存期。在局部或渐进进展人群以及 T790M 保留患者中，在 PD 之后继续使用奥希替尼可能会提供额外的临床益处，需要进一步研究继续奥希替尼与化疗联合使用是否能提供进一步的生存益处。微信扫描下方二维码了解更多：