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易瑞沙/吉非替尼暴露与间质性肺病的发生

时间:2021-10-13 09:57 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  一项前瞻性、多中心、大规模队列与巢式病例对照研究 (NCT00252759) 旨在确定和量化接受吉非替尼(易瑞沙)治疗的日本非小细胞肺癌患者间质性肺病 (ILD) 的危险因素。该研究报告了吉非替尼暴露与 ILD 发生之间的关联。

吉非替尼

  方法

  在首次给药后、稳态和 ILD 发生时,共测量了 336 名患者的 1891 份吉非替尼血浆浓度。通过非线性混合效应模型研究人口统计学和病理生理学因素对药代动力学的影响。比较没有和有 ILD 发生的患者对吉非替尼的暴露,以探索与吉非替尼诱导的 ILD 相关的风险。还在 ILD 发展和正常状态的时间之间进行了患者内暴露的比较。

  结果

  在吉非替尼,α群体药代动力学分析1-酸糖蛋白(AGP),年龄,体重,和伴随使用的细胞色素P450 3A4诱导剂是口服清除率(CL / F)显著协变量。AGP 和体重也被确定为影响分布容积的因素。ILD 发生时的 CL/F 显着低于正常状态。与未患 ILD 的患者相比,发生 ILD 的患者更倾向于暴露于吉非替尼;然而,这些差异在统计上并不显着。另一方面,与相同患者的正常状态时间相比,ILD 发生时的暴露量显着升高。

  结论

  在 ILD 发生时观察到吉非替尼(易瑞沙)的暴露量显着升高,表明 CL/F 的降低可能与 ILD 诱导的 AGP 升高有关。吉非替尼暴露量的增加不太可能是 ILD 的可靠预测因子,并且不需要任何剂量调整。

  在循环中,吉非替尼(易瑞沙)主要与人血浆蛋白结合,与人 AGP 的结合范围从 8 mg/mL 的 68.5% 到 0.05 mg/mL 的 83.0%。因此,AGP 的个体差异可能对吉非替尼的血浆动力学有影响。事实上,我们的群体药代动力学模型描述了 CL/F 和 V/F 随着 AGP 的增加而显着降低;因此,AGP 是确定吉非替尼药代动力学特征的重要因素。体外和体内研究也表明,CYP3A4 是参与吉非替尼代谢清除的主要酶;因此,我们的数据描述了接受 CYP3A4 诱导剂的患者的 CL/F 增加是合理的。在先前与利福平(一种已知的强 CYP3A4 诱导剂)相互作用的研究中,在利福平存在的情况下,吉非替尼的 AUC 降低了约 83%,并且在我们的群体药代动力学分析中观察到了类似的影响。然而,同时使用 CYP3A4 抑制剂和质子泵抑制剂/H2在我们的群体药代动力学分析中,拮抗剂未被确定为显着协变量,这表明这些数据与之前的临床观察结果不一致。一项与 CYP3A 强抑制剂伊曲康唑的相互作用研究报告称,在伊曲康唑的存在下,吉非替尼 250 毫克和 500 毫克的 AUC 分别增加了 78% 和 61%。最后,一项评估胃 pH 值增加对吉非替尼相对生物利用度的影响的临床药理学研究表明,胃 pH 值持续升高会使吉非替尼的生物利用度降低 47% 。在本研究中,接受 CYP3A4 诱导剂、CYP3A4 抑制剂、质子泵抑制剂或 H2在同时使用可能影响吉非替尼药代动力学评估的日子里,已经确定了拮抗剂,但没有收集它们的伴随药物的详细给药历史。因此,上述出版物中报告的药物相互作用在本分析中没有得到证实。此外,检测 CYP3A4 抑制剂或质子泵抑制剂/H2拮抗剂对吉非替尼暴露的影响可能证明具有挑战性,因为采集的血液样本与循环中存在任何伴随药物的时间之间存在潜在的时间差。

  报道称,一名死于吉非替尼(易瑞沙)相关 ILD 的患者在接受吉非替尼治疗后第 1 天的AUC0-24和Cmax 最高,并表明吉非替尼的高暴露可能与 ILD 的发展有关。在我们的分析中,在随后发展为 ILD 的患者中,观察到在单剂量和稳态下的吉非替尼暴露量高于未出现 ILD 的患者,并且在最高暴露量下 ILD 的发生率似乎更高。在群体药代动力学分析中,ILD发生时吉非替尼的CL/F降低了25.7%,导致ILD发生时吉非替尼的暴露量增加。支持这些发现的数据包括一项患者病例研究,该研究报告称在 ILD 诊断时厄洛替尼的血浆谷浓度升高,以及一份报告称,在疑似 ILD 时,三名患者的厄洛替尼谷浓度中位数约为比没有 ILD 的患者高出三倍。Emoto-Yamamoto 等。还推测这些发现可能是由 ILD 诱导的 AGP 升高引起的厄洛替尼 CL/F 降低的结果。不幸的是,在我们的队列和嵌套病例对照研究中没有进行 ILD 发展时的 AGP 测量。然而,考虑到 ILD 发展时 AGP 增加的报告,ILD 发生时吉非替尼 CL/F 的降低可能是由 AGP 升高引起的。由于我们的群体药代动力学模型显示 AGP 是降低吉非替尼 CL/F 的显着协变量,如果确定了 ILD 发生时的 AGP,则 AGP 将描述 ILD 发生时的药代动力学特性。这与我们嵌套病例对照研究中蛋白质组学生物标志物的调查一致,这表明 AGP 分析可用于预测 ILD。必须指出的是,我们的群体药代动力学模型描述了如果 AGP 升高,吉非替尼 CL/F 会降低,就像 ILD 发展后的情况一样。因此,在 ILD 发生时观察到的吉非替尼暴露增加可能是 ILD 诱导的 AGP 升高的结果,因此更高的暴露可能是发生 ILD 的结果,而不是导致 ILD 的原因。即使在这个较小的患者子样本中,吸烟史和正常肺覆盖率 (<50%) 也被确定为 ILD 发生的重要危险因素,这与该研究的完整病例对照数据的先前结果一致。

  总之,我们首次报道了吉非替尼(易瑞沙)在NSCLC患者中的群体药代动力学。ILD发生时吉非替尼暴露量显着升高,暴露量增加是由于CL/F降低,可能与ILD诱导的AGP升高有关。因此,吉非替尼(易瑞沙)的暴露不太可能是一个可靠的预测因子,因此不需要调整剂量。微信扫描下方二维码了解更多:

易瑞沙



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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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