肺泡软组织肉瘤 (ASPS) 是一种极其罕见的转移性软组织肿瘤，预后不良，尚未建立有效的全身治疗方法。因此，需要开发新的有效治疗方法。酪氨酸激酶 (TK) 越来越多地用作各种癌症的治疗靶点。本研究的目的是确定新的治疗靶点 TK，并阐明 TK 抑制剂 (TKIs) 在治疗 ASPS 中的功效。为了在 ASPS 中鉴定新的治疗靶点 TK，我们使用体外试验评估了三种 TKI（帕唑帕尼、达沙替尼和卡博替尼xl184）对 ASPS 细胞的抗肿瘤作用和激酶活性。基于这些结果，除了通过几种 TKI 的体内测定检查抗肿瘤活性之外，我们还使用蛋白质印迹研究了已识别靶标的磷酸化活性，以确定这些物质的功效和准确的靶标。
结果
在使用帕唑帕尼、卡博替尼和达沙替尼的细胞增殖和侵袭试验中，所有三种 TKI 都抑制了 ASPS 细胞中的细胞生长。细胞增殖和侵袭试验的统计分析表明，达沙替尼在细胞增殖试验中具有显着的抑制作用，而卡博替尼在两种试验中都对细胞功能表现出显着的抑制作用。通过蛋白质印迹，我们还证实卡博替尼以剂量依赖性方式抑制 c-MET 磷酸化，而达沙替尼抑制 SRC 磷酸化。接受卡博替尼和达沙替尼的小鼠的肿瘤体积明显小于对照动物，证明了这些物质的体内抗肿瘤活性。
结论
我们的研究结果表明，卡博替尼xl184和达沙替尼可能比帕唑帕尼对 ASPS 细胞更有效。这些体外和体内数据表明，c-MET 可能是 ASPS 的潜在治疗靶点，而卡博替尼可能是对 ASPS 患者特别有用的治疗选择，包括对帕唑帕尼耐药的 ASPS 患者。
作为ASPS是极其罕见的恶性肿瘤与预后不良，具有潜在的治疗靶的鉴定是必要的。TKs是各种癌症的关键治疗靶点，几个TK靶点的利用极大地改变了癌症治疗策略，例如伊马替尼在慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤中的应用，曲妥珠单抗在乳腺癌中的应用，吉非替尼在肺癌中的应用。帕唑帕尼最近被美国 FDA 批准用于晚期 STS 的临床治疗。帕唑帕尼是一种新型的TKI靶向PDGFR，VEGFR，和c-kit 。尽管大多数类型的 STS 的反应率较低，但一些研究报告了 ASPS 对帕唑帕尼治疗的可接受反应率。中村等人。显示 12 例 (33.3%) 的 ASPS 病例中有 4 例实现了部分缓解 (PR)，而由多种组织学类型的 STS 组成的 156 例 (8.3%) 病例中只有 13 例通过帕唑帕尼治疗实现了 PR。其他病例报告也描述了在 ASPS 中使用帕唑帕尼治疗的益处。
在本研究中，帕唑帕尼抑制了 ASPS 细胞中的细胞生长。在细胞增殖和侵袭的统计分析中，帕唑帕尼在两种测定中均显示出抑制趋势。根据先前研究中的基因表达谱，ASPS 显示出 VEGF 和 VEGFR 的高表达。因此，帕唑帕尼可能通过 VEGF 和 VEGFR 抑制 ASPS 中的细胞生长。令人惊讶的是，体外帕唑帕尼、卡博替尼和达沙替尼的研究发现，尽管帕唑帕尼缺乏对细胞生长的显着抑制，但卡博替尼xl184和达沙替尼均显示出对 ASPS 的显着抑制作用。根据之前研究中描述的 ASPS 基因表达谱和卡博替尼和达沙替尼的 TK 靶点，我们验证了卡博替尼对 c-MET 和达沙替尼对 SRC 的功能影响。我们发现卡博替尼完全抑制了 c-MET 磷酸化，而达沙替尼抑制了 ASPS 细胞中的 Src 磷酸化。鉴于这些发现，我们认为卡博替尼和达沙替尼可能抑制 ASPS 细胞生长。
总之，我们的结果表明，卡博替尼xl184和达沙替尼通过抑制 ASPS 细胞的生长和侵袭中的一个或两个来表现出抗肿瘤活性，部分是通过它们各自对 c-MET 和 SRC 的抑制。这些现有和以前的数据表明 c-MET 可能是 ASPS 细胞的主要目标。这些发现表明，卡博替尼xl184可能是 ASPS 患者的有效治疗选择，尤其是那些对帕唑帕尼耐药的肿瘤患者。微信扫描下方二维码了解更多：
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