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曲美替尼(trametinib)在体内的功效

时间:2021-09-28 10:59 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  大多数(约 80%)婴儿急性淋巴细胞白血病 (ALL) 病例的特征在于涉及混合谱系白血病(MLL或KMT2A) 基因的染色体重排,这导致预后不良:无事件生存的机会为 30–最多 40%。我们和其他人表明亚克隆RAS突变发生在 14-36% 的MLL重排 ALL 病例中,这取决于MLL易位亚型。RAS突变进一步降低了生存机会,复发率很快,基本上没有生存机会。最近,我们发现 MEK 抑制剂在体外有效地杀死了RAS突变的婴儿 ALL 细胞,其中曲美替尼(trametinib)是测试的最有效的化合物。因此,我们提出曲美替尼可能有益于携带额外RAS突变的MLL重排婴儿 ALL 患者。在这里,我们报告了曲美替尼在RAS突变体MLL重排婴儿 ALL 小鼠异种移植模型中的临床前评估。

曲美替尼

  由于trametinib物在小鼠模型中对于其他恶性肿瘤先前调查和被接受治疗的BRAF-mutant黑素瘤,我们基于我们对这些研究的给药方案施用5mg / kg的(低)或30mg / kg的(高)在毒性评估中通过腹膜内注射每周 3 次使用曲美替尼(每组 n = 3 只小鼠)。一周内,30 mg/kg 曲美替尼组的 3 只小鼠中有 2 只死亡,而最后一只小鼠因体重减轻而被人道安乐死。载体和 5 mg/kg 曲美替尼剂量可耐受长达 28 天,没有不适或体重减轻的迹象(在线补充图 S1A)。其中一只曲美替尼小鼠比其同窝小鼠小,但没有迹象表明将其排除在研究之外。组织切片的苏木精和伊红 (HE) 染色显示高剂量曲美替尼诱导肾损伤,这在载体组和低曲美替尼组中不存在(在线补充图 S1B)。令人惊讶的是,高剂量曲美替尼还导致脾脏中骨髓细胞的丰度增加(在线补充图 S1C),类似于脾髓外造血(EMH)。此外,我们观察到接受低剂量曲美替尼的小鼠骨髓中的造血细胞耗竭,而这在载体治疗的小鼠中没有发生(在线补充图 S1D)。虽然无法获得高剂量曲美替尼的骨髓组织,但高剂量曲美替尼可能会引起更严重的骨髓耗竭,引起脾 EMH。

  为了在体内评估曲美替尼(trametinib)的功效,我们将RAS突变体MLL重排的婴儿 ALL 细胞系 KOPN8(106 个细胞;尾静脉注射)移植到 NSG 小鼠中,该细胞系之前用荧光素酶报告基因转导(从这里开始称为如 KOPN8-SLIEW)。随后,通过活体成像评估了 1 周的植入。随机化后,载体或曲美替尼治疗(5 mg/kg,每周 3 次)开始,并通过每周活体成像跟踪白血病进展。在载体和曲美替尼治疗的小鼠中,系统性白血病在两周内发生,尽管在载体小鼠中更严重,最明显的是在第 14 天。活体成像的量化显示曲美替尼单药治疗延迟了白血病进展,但不足以防止白血病向外生长。曲美替尼对白血病进展的适度影响使我们研究了在我们的模型中是否完全实现了其作用机制。因此,在处死小鼠前 4 小时(第 17 天),随机选择载体组的 2 只小鼠和曲美替尼组的 2 只小鼠接受曲美替尼推注(5 mg/kg)以分析组织样本中的 ERK 激活之后。从所有小鼠中提取脾脏、骨髓和外周血样品。正如活体成像数据所预期的那样,两个治疗组都出现脾肿大,脾重没有显着差异。处理组织后,使用流式细胞术分析白血病细胞的存在。(例如门控,请参见在线补充图 S2B)。

  大多数来自载体或曲美替尼(trametinib)处理的脾脏的细胞代表人类白血病细胞。然而,在 8 只接受曲美替尼治疗的小鼠中,有 4 只的骨髓抽吸物的白血病负荷降低至 10-30%,而其余小鼠的白血病骨髓与载体治疗组相似(80-95%)。此外,我们观察到与载体相比,曲美替尼治疗的小鼠外周血中的白血病细胞减少(分别为 12% 和 23%),尽管这种差异没有统计学意义。接受曲美替尼推注(蓝点)的小鼠与非推注小鼠相当。在骨髓抽吸物中观察到的双峰效应与性别、总重量或脾脏重量、外周血中的白血病细胞或年龄无关(在线补充图 S2C)。

  为了进一步研究载体和曲美替尼(trametinib)治疗小鼠骨髓中的白血病细胞分布,我们对骨髓组织切片进行了 HE 染色。有趣的是,在载体骨髓中,我们观察到严重的白血病细胞浸润,而经曲美替尼治疗的小鼠的选定骨髓,白血病负荷降低,实际上显示出细胞不足。尽管这些低细胞骨髓与健康骨髓不同,但这可能是由于曲美替尼诱导的白血病细胞死亡而不是毒性,正如曲美替尼被批准用于转移性黑色素瘤和最近在其他血液疾病中的临床研究所表明的那样。

  总之,尽管曲美替尼(trametinib)单一疗法无法在体内系统性抑制RAS突变的MLL重排 ALL,但一半小鼠的骨髓白血病负荷降低,并且曲美替尼有效降低了骨髓和脾脏白血病细胞中的 ERK 磷酸化。这说明了 MEK 抑制剂通过减少 CNS 浸润和可能增强糖皮质激素敏感性的潜在价值。微信扫描下方二维码了解更多:

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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