阿西替尼/阿昔替尼联合铂双药治疗晚期非小细胞肺癌

　　背景：这项 I 期剂量探索试验评估了阿昔替尼/阿西替尼联合铂双药治疗晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 和其他实体瘤患者的安全性、有效性和药代动力学。

　　方法：

　　总共有 49 名患者在 3 周周期内接受了阿西替尼 5 mg 每天两次（bid）和紫杉醇/卡铂或吉西他滨/顺铂。在确定最大耐受剂量后，招募了一个鳞状细胞 NSCLC 扩增队列，并接受阿西替尼 5 mg 每天两次和紫杉醇/卡铂。

　　结果：

　　两名患者经历了剂量限制性毒性：紫杉醇/卡铂队列中的发热性中性粒细胞减少症 (n= 1) 和吉西他滨/顺铂队列中的疲劳 (n= 1)。常见的非血液学治疗相关不良事件是高血压 (36.7%)、腹泻 (34.7%) 和疲劳 (28.6%)。12 名鳞状细胞 NSCLC 患者未发生⩾ 3 级咯血。接受阿西替尼/紫杉醇/卡铂的患者的客观缓解率为 37.0% (n= 27)，接受阿西替尼/吉西他滨/顺铂的患者 (n= 21)的客观缓解率为23.8%。当单独或联合给药时，阿西替尼和化疗药物的药代动力学相似。

　　结论：

　　阿昔替尼/阿西替尼 5 mg bid 可与标准紫杉醇/卡铂或吉西他滨/顺铂方案联合使用，而没有明显的药物相互作用证据。两种组合均表现出临床疗效且耐受性良好。

　　与单独化疗相比，化疗和靶向 VEGF 通路的药物联合治疗已被证明可以改善几种肿瘤类型的临床结果。在这项研究中，阿西替尼联合紫杉醇/卡铂或吉西他滨/顺铂具有良好的耐受性，并显示出临床疗效，对各种晚期实体瘤没有任何明显的药代动力学相互作用。阿西替尼联合紫杉醇/卡铂或吉西他滨/顺铂的 MTD 为 5 mg 每天两次；然而，在一些耐受 5 mg 每天两次的患者中，阿西替尼的剂量进一步增加。

　　本研究中报告的大多数 AE 为轻度至中度，根据先前阿西替尼。与使用其他 VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂（例如索拉非尼）观察到的 DLT 不同，后者的皮肤毒性如皮疹和手足综合征占主导地位，与阿西替尼联合紫杉醇/卡铂或吉西他滨/顺铂的DLT 导致发热性中性粒细胞减少和疲劳。阿西替尼和化疗药物之间潜在的重叠毒性，如疲劳、恶心、腹泻和口腔炎，似乎没有明显加剧。

　　这里报告的数据表明，紫杉醇/卡铂或吉西他滨/顺铂与阿西替尼一起给药的能力，而不改变这些药物的药代动力学。阿昔替尼代谢主要由 CYP3A4 介导，并在较小程度上由 CYP1A2、CYP2C19 和 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 1A1 介导，如用人肝微粒体体外研究确定（未发表数据）。体外研究表明，阿西替尼以 0.7μℳ (0.27 μg ml–1) 和 0.5μℳ (0.19 μg ml–1) 的 抑制剂常数竞争性抑制 CYP1A2 和非竞争性抑制 CYP2C8 。由于紫杉醇是一种确定的 CYP2C8 底物，并且阿西替尼在体外抑制 CYP2C8，因此当与阿西替尼联合给药时，紫杉醇的血浆浓度有可能增加。因此，患者在连续队列中与紫杉醇/卡铂联合使用逐渐递增的阿昔替尼（起始剂量为 1 mg 每天两次）。在不存在和存在阿西替尼的情况下，类似的紫杉醇药代动力学表明，在阿西替尼的临床相关血浆浓度下，不会发生显着的临床 CYP2C8 抑制。此外，已知紫杉醇毒性没有临床上明显的恶化。

　　总之，起始剂量为 5 mg 每天两次的阿昔替尼/阿西替尼可以与标准剂量的紫杉醇/卡铂或吉西他滨/顺铂联合使用，没有明显的重叠毒性和血浆药代动力学参数的明显变化。两种组合在晚期实体瘤（包括鳞状细胞非小细胞肺癌）患者中均显示出抗肿瘤活性。最近完成了阿西替尼联合紫杉醇/卡铂、吉西他滨/顺铂和培美曲塞/顺铂治疗非小细胞肺癌的 II 期研究。微信扫描下方二维码了解更多：