瑞戈非尼Regorafenib和抗PD-1疗法在难治性胃癌或结肠癌中的疗效

　　肝细胞癌(HCC)是常见的癌症相关死亡原因。HCC是一种侵袭性胃肠道癌症，在美国的发病率不断增加，但现有的治疗选择显示效果有限。HCC是高度血管化的肿瘤，通常会形成动脉化血液供应，促进肿瘤进展。索拉非尼——一种广泛的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，具有有效的抗血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性——是第一个显示总生存期(OS)增加的全身疗法III期试验中的晚期HCC患者。然而，HCC对索拉非尼产生耐药性，与安慰剂相比，OS获益仅限于约3个月。　　

　　其他广泛的TKI——如瑞戈非尼和卡博替尼——以及抗VEGFR2抗体雷莫芦单抗（在选定的甲胎蛋白高的患者中）也在III期试验中显示出对索拉非尼进展的晚期HCC患者的疗效。最后，与索拉非尼相比，多靶点TKI乐伐替尼显示出非劣效性生存，成为晚期HCC的一线治疗。这些成功证明了VEGF/VEGFR驱动的血管生成在晚期HCC中的关键作用。然而，尽管在III期试验中延迟了肿瘤进展，但其他多靶点TKI（例如舒尼替尼、布立尼布或雷莫芦单抗）在未选择的HCC患者中并未增加OS。这表明，已批准药物的活性可能部分是由对VEGFR以外的特定靶标和特定作用机制的抑制所介导的。　　

　　由于潜在的肝损伤，HCC通常发生在受慢性炎症和缺氧影响的组织中。这一特征通过多种机制导致免疫抑制，包括免疫检查点分子的上调，如程序性细胞死亡蛋白1(PD1)及其配体程序性死亡配体1(PD-L1)。最近，使用免疫检查点阻断(ICB)联合抗PD1抗体纳武单抗和帕博利珠单抗以及纳武单抗加伊匹单抗（一种抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4抗体）的免疫治疗策略获得了食品和药物管理局的加速批准；这是基于I/II期试验数据，该数据显示14%–31%的先前治疗的晚期HCC患者有反应，其中一些是持久的。然而，在迄今为止进行的随机III期试验中，单独的PD1阻断不足以显着增加OS。　　

　　HCC单一疗法的局限性导致了抗VEGFR/PD1组合新疗法的开发，旨在解决治疗耐药机制并通过增加效应T细胞浸润来实现协同作用。16抗VEGF与免疫疗法组合疗效的关键要素之一是维持功能性（正常化）脉管系统并减少缺氧。我们和其他人已经证明阻断VEGF通路可以暂时使肿瘤血管系统正常化并增加细胞毒性T淋巴细胞(CTL)浸润，从而促进疫苗免疫治疗。值得注意的是，最近的研究表明，乳腺癌中的CD4+T效应细胞可以相互调节抗肿瘤免疫反应和血管正常化。在HCC中，我们最近证明了使用抗体双重阻断VEGFR-2/PD1可使肿瘤血管系统正常化，并在具有潜在肝损伤的小鼠中诱导抗肿瘤免疫。　　

　　临床经验与临床前发现一致。在随机III期IMBRAVE150试验中，使用抗VEGF抗体贝伐单抗与抗PD-L1抗体atezolizumab的组合显着增加了比索拉非尼的生存结果。Atezolizumab/bevacizumab客观缓解率为27.3%，包括5.5%的完全缓解率和许多持久缓解，是晚期HCC治疗的突破。抗VEGFRTKI（也针对血管周细胞）是否也可以重新编程HCC的免疫抑制微环境并以类似的方式增强ICB功效仍然未知。　　

　　此外，使用多靶点抗VEGFRTKI的组合方法是否可以通过靶向替代机制解决治疗耐药性仍然未知。值得注意的是，乐伐替尼与抗PD1抗体派姆单抗联合的初步临床经验显示出高反应率，并导致了一项随机III期试验。而且，最近的一项Ib期剂量递增研究评估了80-160毫克/天的瑞戈非尼和抗PD-1疗法（纳武单抗）在难治性胃癌或结肠癌中的疗效。在剂量扩展阶段将瑞戈非尼剂量降低至80-120毫克/天后，研究结果显示总体客观反应率为40%，其中包括微卫星稳定转移性结直肠癌的反应率为36%，这是一种众所周知的“免疫学冷”'ICB抗性肿瘤。　　

　　在这里，我们研究了瑞戈非尼Regorafenib的剂量依赖性影响，它直接靶向VEGFR、Tie2和PDGFR，但也可能对信号转导和转录激活因子3（STAT3）（一种免疫相关靶标）具有间接抑制活性，在HCC模型中潜在的肝损伤。详情请扫咨询：