背景和目的：联合血管内皮生长因子抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1(PD1)通路已在多种癌症中显示出疗效，但疾病特异性和药物特异性获益机制尚不清楚。我们研究了在鼠肝细胞癌(HCC)模型中将瑞戈非尼Regorafenib（一种多激酶抗血管内皮生长因子受体抑制剂）与PD1阻断剂联合使用时的疗效并确定了获益机制。
基本程序：我们使用肝损伤小鼠的HCC原位模型来测试每天口服5、10或20毫克/千克瑞戈非尼与抗PD1抗体（10毫克/千克腹膜内注射，每周三次）的效果。我们使用免疫荧光、流式细胞术、RNA测序、ELISA和药代动力学/药效学研究在小鼠以及癌症患者的组织和血液样本中评估了治疗对肿瘤血管系统和免疫微环境的影响。
主要发现：与瑞戈非尼或抗PD1单药相比，瑞戈非尼/抗PD1联合治疗以瑞戈非尼剂量依赖性方式增加了生存率。联合治疗通过使HCC血管系统正常化和增加CD8T细胞浸润和活化，增加了肿瘤组织对瑞戈非尼的摄取。在缺乏功能性T细胞的小鼠（Rag1缺陷小鼠）中，瑞戈非尼/抗PD1疗法的功效受到影响。Regorafenib治疗增加了CXCL10-a配体的转录和蛋白质表达，CXCR3表达在肿瘤浸润淋巴细胞上-在小鼠HCC和HCC患者的血液中。使用Cxcr3-缺陷小鼠，我们证明了当瑞戈非尼与抗PD1疗法结合时，CXCR3介导了肿瘤内CD8T细胞浸润增加和增加的存活益处。
主要结论：明智的瑞戈非尼/抗PD1联合治疗可以通过使肿瘤血管系统正常化和通过升高HCC细胞中CXCL10表达增加肿瘤内CXCR3+CD8T细胞浸润来抑制肿瘤生长并提高存活率。详情请扫咨询：
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