奥拉帕尼/奥拉帕利给药建议

　　我们报告了基于生理学的药代动力学建模分析，以确定奥拉帕利/奥拉帕尼（片剂或胶囊）药物相互作用（DDI）。经验证的 DDI 模拟为奥拉帕尼与临床相关的 CYP3A4 调节剂共同给药提供了剂量建议，以消除对患者安全或奥拉帕尼疗效的潜在风险。当奥拉帕尼与强/中度 CYP3A 抑制剂联合使用时，剂量应减至 100/150 mg 每天两次（片剂）和 150/200 mg 每天两次（胶囊）。不建议将奥拉帕尼与强/中度 CYP3A 诱导剂联合使用。弱 CYP3A 抑制剂/诱导剂不需要减少剂量。奥拉帕尼被证明是 CYP3A 的弱抑制剂（敏感 CYP3A 探针暴露量增加 1.6 倍）并且对 P-糖蛋白或 UGT1A1 底物没有影响。

　　我们在此报告了一系列基于 PBPK 的模型实验，用于确定奥拉帕利/奥拉帕尼（片剂或胶囊制剂）与 CYP3A 抑制剂和 CYP3A 诱导剂共同给药时作为受害者以及与 CYP3A、P-gp 或 UGTA1A 共同给药时作为肇事者的 DDI探针基板。此外，这些模型还用于确定奥拉帕尼片剂或胶囊在轻度、中度或重度肾或肝功能损害患者和儿科受试者（仅片剂）中的药代动力学。

　　开发的 PBPK 模型使用机械方法进行了稳健定义。胶囊和片剂配方不是生物等效的；该胶囊表现出溶解度受限的吸收和非线性药代动力学，PBPK 模型准确预测了两种制剂对奥拉帕利/奥拉帕尼的暴露。在体内观察到的单一疗法的临床数据用于奥拉帕尼片剂单一疗法血浆浓度-时间分布被预测为内〜1.5倍。使用强 CYP3A 抑制剂伊曲康唑和强 CYP3A 诱导剂利福平进行的临床 DDI 研究用于验证奥拉帕利片剂 PBPK 模型，并将片剂 DDI 研究结果与胶囊的 DDI 预测联系起来，同时考虑到吸收的差异两种配方之间。这奥拉帕尼胶囊单药治疗的体内血浆浓度-时间曲线预计在观察到的单药治疗临床数据的 1.9 倍以内。

　　最后，通过考虑 CYP 酶的个体发育，使用片剂模型来预测不同年龄的儿科受试者服用奥拉帕利/奥拉帕尼时的暴露量。使用批准的片剂 300 mg每天两次的成人模拟与体内观察到的相当。奥拉帕尼片剂剂量导致的奥拉帕尼暴露范围相当于在一系列儿童年龄的成人患者中观察到的暴露范围。当 18 岁以下患者的临床数据可用并且有适合年幼儿童的适当配方时，如有必要，将对剂量建议进行验证和修订。

　　总之，体外研究表明，奥拉帕利/奥拉帕尼在人体内的代谢主要由 CYP3A 介导。此处开发的 PBPK 片剂模型充分预测了观察到的临床片剂单一疗法和具有强效 CYP3A 调节剂的 DDI 数据，并允许模拟其他 CYP3A 调节剂对奥拉帕尼片剂药代动力学的影响；它还充分预测了肝或肾功能不全患者给药后的数据。同样，PBPK 胶囊模型充分预测了观察到的临床胶囊单一疗法药代动力学，并提供了 CYP3A 调节剂的 DDI 数据。开发的模型为奥拉帕利/奥拉帕尼片剂或胶囊剂量建议提供了重要信息，用于将奥拉帕尼与 CYP3A4 调节剂共同给药，以消除对患者安全或奥拉帕尼疗效的潜在风险。奥拉帕利/奥拉帕尼被证明是 CYP3A 的弱抑制剂，对 P-gp 或 UGT1A1 底物没有影响。最后，该模型允许预测儿科受试者的初始剂量建议。微信扫描下方二维码了解更多：