来那度胺Lenalidomide通过下游信号传导引起抗增殖和抗血管生成作用

　　口服免疫调节药物来那度胺Lenalidomide已广泛用于多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和套细胞淋巴瘤。这在很大程度上归因于该药物的作用机制非常适合治疗B细胞恶性肿瘤。通过与cereblon结合，来那度胺通过下游信号传导引起抗增殖和抗血管生成作用，同时还增加免疫效应细胞的活性。而动作的来那度胺的机理是在理论上适合于治疗B-细胞恶性肿瘤，它也已显示出希望在患有中枢神经系统肿瘤治疗。来那度胺在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中的使用很复杂，在这种情况下，可能会出现肿瘤发作的疾病特异性副作用。其特点是循环CLLB细胞增加，并可能出现危及生命的肿瘤溶解综合征。因此，目前不建议在对照临床试验之外的CLL患者中使用来那度胺。　

　　来那度胺在癌细胞聚集的血浆和组织中都发挥作用。在B细胞恶性肿瘤中，这些组织通常是患者的脾脏、骨骼和淋巴结。在这些组织中，肿瘤细胞能够与成为癌细胞庇护所的微环境相互作用。通过抑制细胞因子产生，上调肿瘤抑制基因，并且激活细胞凋亡的途径，来那度胺能够增加肿瘤细胞[的杀肿瘤活性]。来那度胺的主要3/4级毒性是疲劳、中性粒细胞减少和血小板减少。来那度胺的血浆浓度与血液学毒性的发生和严重程度相关，浓度-时间曲线下面积(AUC)是血小板减少症的重要预测指标，并与中性粒细胞减少症相关。在最大浓度(Cmax)和毒性之间没有建立显着的关系。　　

　　来那度胺的基本药代动力学在文献中有详细介绍。该分子在组织中适度分布并迅速清除，在年轻健康志愿者中具有75-125L的表观分布容积和12L/h的表观清除率。此外，它与血浆蛋白适度结合，蛋白结合率为22.7%至29.2%。来那度胺具有高生物利用度(>90%)，每天口服一次，典型周期为21天给药，停药7天。　　

　　来那度胺的主要排泄途径是肾脏，尿液中的来那度胺原形占24小时内剂量的84%。来那度胺的肾脏清除率超过肾小球滤过率约两倍，表明肾脏分泌发生并负责至少50%的肾脏消除。这种主动转运似乎至少部分是由于来那度胺是P-糖蛋白(P-gp)的弱底物。尚未发现其他肾脏转运蛋白可转运来那度胺。水解和代谢虽然非常小，但被认为包括来那度胺消除的剩余部分，代谢通过羟基化和乙酰化发生。　　

　　来那度胺在血浆中的药代动力学已得到广泛研究。多个群体药代动力学模型在文献中描述的来那度胺的个体差异，随着肾功能说明一些在来那度胺的间隙中观察到的变异性的[存在]。其他组织中的药物动力学缺乏比较。已经研究了脑动力学，发现来那度胺的脑暴露始终低于其化学类似物沙利度胺。虽然沙利度胺在脑脊液中的浓度通常约为血浆的50%，但来那度胺在非人类灵长类动物和人类大脑中相对于血浆的暴露量约为10%。Rozewski等人发现小鼠脑组织浓度是血浆浓度的0.9-2.3%。这项工作还确定了将AUC标准化为器官灌注率时脾脏中相对较高的来那度胺暴露。　　

　　了解组织药代动力学，特别是在来那度胺具有杀瘤作用或引起毒性的组织中，可以进一步了解药物的组织特异性药效学。PBPK模型的开发可以成为表征和预测药物的组织特异性暴露并将这些暴露与局部药效学效应联系起来的有效策略。这是通过表示一个或多个器官中的药物动力学来完成的，这些器官子模型随后被连接起来以描述“全身”的动力学]。　　

　　本研究的目的是确定目前对来那度胺的了解是否能够充分描述其在多种组织中的药代动力学。这将通过使用这些知识开发PBPK模型并评估其描述血浆、大脑、肾脏、心脏、肺、脾、肝脏和肌肉中浓度的能力来实现。这份手稿是更大范围工作的一部分，该工作调查将小鼠中的来那度胺动力学外推到其他物种（包括人类）的有效性，以帮助确定PBPK建模对此类药物的效用。详情请扫码在咨询：