在最近发表在《临床肿瘤学杂志》上的文章中，Hauschild 等人1报告了一项随机试验中使用达拉非尼 (dabrafenib) 加曲美替尼 (Trametinib) 辅助切除BRAFV600 的患者在长期随访后的无复发生存 (RFS) 结果-突变的 III 期黑色素瘤。他们报告了 0.47 的总体风险比估计值，有利于达拉非尼 (dabrafenib)加曲美替尼 (Trametinib) 。 Kaplan-Meier 图表明存在持续的治疗效果，因为达拉非尼 (dabrafenib)加 T 组的 4 年 RFS 率为 54%，安慰剂组为 38%。
使用 Guyot 等人在文章中描述的方法和 R 代码，我根据已发表的 Kaplan-Meier 图重建了研究中个体患者 RFS 数据的合理副本。从这些重建的数据中，我生成了类似于 Hauschild 等人的文章中图 2A 所示的 Kaplan-Meier 曲线。根据我的数据，达拉非尼 (dabrafenib)加曲美替尼 (Trametinib)的 1 年和 4 年 RFS 率为 88% 和 54%；对于对照组，1 年和 4 年的 RFS 率为 56% 和 38%。
通常，风险比用于衡量治疗效果（即治疗对 RFS 的影响）。假设风险比随时间保持恒定。通过检查 Kaplan-Meier 曲线并不能很好地诊断对这种比例风险假设的违反。需要额外的分析。评估违反比例风险假设的一种方法是平滑重新缩放的 Schoenfeld 残差以产生时变风险比的估计值。3 个月时的估计风险比为 0.18（95% CI，0.12 至 0.25），6 个月时为 0.26（95% CI，0.18 至 0.37），14 个月时为 0.58（95% CI，0.40 至 0.84），1.11 18 个月时为 95% CI，0.80 至 1.64），36 个月时为 1.65（95% CI，0.96 至 2.85）。
或者，我们可以将生存时间划分为多个区间，并在每个区间分别估计风险比。如果我们将时间划分为 0 至 6 个月、6 至 12 个月和超过 12 个月，则 0 至 6 个月的平均风险比为 0.10（95% CI，0.05 至 0.18），0.42（95% CI，0.26 至0.69) 6 至 12 个月，1.19 (95% CI，0.85 至 1.67) 超过 12 个月。在存活 12 个月的患者中，达拉非尼 (dabrafenib) + 曲美替尼 (Trametinib)的 4 年有条件无复发生存率为 61%，对照组为 68%。
通过检查每个治疗组的危险函数，可以获得对数据的更多了解。给定时间的风险率是当时仍在随访中的患者的条件失败率。在数学上，风险率是对数生存函数的负一阶导数。与累积 RFS 概率的 Kaplan-Meier 图相反，相应的风险函数估计显示表明虽然达拉非尼 (dabrafenib)加曲美替尼 (Trametinib) 危险率开始较低并在前 20 个月逐渐上升然后缓慢下降，但安慰剂危险函数开始高然后迅速下降，在大约 15 个月时穿过达拉非尼 (dabrafenib)加曲美替尼 (Trametinib) 危险函数。15 个月后，两个危险函数相似。危险函数的早期分离随后收敛清楚地表明，达拉非尼 (dabrafenib) +曲美替尼 (Trametinib) 治疗相对于安慰剂的优势仅限于随访的前 12 至 15 个月。
因此，根据该试验的数据得出达拉非尼 (dabrafenib) 加曲美替尼 (Trametinib) 存在持续治疗效果的结论是错误的。治疗效果是真实的，但本质上是短暂的。这说明了不能仅仅依靠 Kaplan-Meier 估计来评估治疗对事件时间的影响的重要性。风险和风险比函数的分析对于深入了解临床数据很重要。微信扫描下方二维码了解更多：
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