奥希替尼(Osimertinib)用于初治中枢神经系统转移患者

　　具有激活表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的患者对 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 具有高度反应性。然而，据报道，大约 15-30% 接受 EGFR-TKI 治疗的患者会出现中枢神经系统 (CNS) 进展，并且EGFR突变患者的脑转移发生率高于没有此类突变的患者。已经报道了奥希替尼（Osimertinib）治疗 CNS 转移的疗效，但其对未接受过放疗的患者的 CNS 转移的疗效尚不清楚。

　　方法

　　在目前的前瞻性两队列 II 期试验中，65 名患者（T790M 队列，40 名患者；一线队列，25 名患者）患有EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的放射治疗初治中枢神经系统转移包括。患者每天接受一次 80 毫克奥希替尼治疗。主要终点是使用 PAREXEL 标准评估的脑转移反应率。关键的次要终点是使用 RECIST 标准评估的无进展生存期和脑转移的反应率。我们将探索性地分析奥希替尼的血药浓度与其对 NSCLC 脑转移的疗效和奥希替尼在脑脊液中的积累的关系，并评估血浆标本中肿瘤来源的 DNA 突变EGFR和其他基因。2016 年 10 月的招聘正在进行中。

　　具有激活表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的患者对 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 具有高度反应性。然而，已经报道了与EGFR-TKI的治疗的患者中约15-30％经历中枢神经系统（CNS）的进展，和患者的EGFR突变表现出脑转移的发生率较高比那些没有这样的突变。尽管全脑放疗 (WBRT) 和立体定向放疗等放疗 (RT) 是 CNS 转移的标准治疗方法，但接受 WBRT 的患者的中位生存时间仅为 4-8 个月。也有报道称 WBRT 会增加认知功能障碍的风险。因此，需要除 RT 之外的新治疗策略。

　　大多数接受 EGFR-TKI 治疗的患者在 10-12 个月后出现疾病进展，大约 50% 的患者出现由EGFRT790M 突变引起的获得性耐药。奥希替尼是一种不可逆的 EGFR-TKI，可选择性抑制 EGFR-TKI 致敏突变和EGFRT790M 突变。AURA3 试验的结果是 2017 年报告的一项 III 期试验，该试验将奥希替尼与铂类和培美曲塞用于先前接受过 EGFR-TKI 治疗的携带EGFRT790M 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者。与铂类和培美曲塞的作用相比，奥希替尼显着延长了无进展生存期 (PFS)（中位 PFS：10.1 个月对 4.4 个月，p < 0.001），并且它已成为携带EGFRT790M 突变的NSCLC 患者的标准治疗在 EGFR-TKI 治疗期间或之后出现疾病进展的患者。2018 年，FLAURA 试验报告了一项 III 期试验，该试验将奥希替尼与吉非替尼或厄洛替尼在一线治疗中用于之前未接受过 EGFR-TKI 的EGFR突变患者进行比较。在该研究中，奥希替尼组的 PFS 显着长于吉非替尼/厄洛替尼组（中位 PFS：18.9 个月对比 10.2 个月，p < 0.001）。奥希替尼目前用于携带EGFR敏感突变的患者的一线治疗。

　　虽然之前的报道揭示了奥希替尼（Osimertinib）对 CNS 转移的疗效，但这些报道仅涉及亚组分析，奥希替尼对先前未经治疗的 CNS 转移患者的疗效尚不清楚。OCEAN 研究是奥希替尼用于未经治疗的 NSCLC 脑转移患者的唯一试验。该研究应提供有关奥希替尼的新数据。如果 OCEAN 研究结果为阳性，则建议携带EGFR突变和脑转移的患者避免放射治疗。

　　OCEAN 研究有几个局限性。首先，脑转移瘤是否具有 EGFR T790M 突变尚不清楚，因为 EGFR T790M 是使用颅外组织或血浆样本进行评估的。然而，在临床实践中，仅对疑似脑膜癌病的患者在使用奥希替尼之前进行脑脊液取样；因此，在入组前要求进行脑脊液采样是很困难的。我们认为 OCEAN 研究是有价值的，因为它的研究设计适合临床实践。其次，OCEAN 研究是一项单臂 II 期研究。在奥希替尼之前接受放射治疗的患者可能比在放射治疗之前接受奥希替尼治疗的患者有更好的治疗效果。

　　马格努森等人进行了一项回顾性分析，发现在携带 EGFR 突变和 CNS 转移的非小细胞肺癌患者中，预先 EGFR-TKI 治疗和推迟放疗与较差的 OS 相关。然而，放疗后未接受 EGFR-TKI 治疗的患者被排除在外。因为放疗可能会阻止奥希替尼，奥希替尼已被证明对 EGFR 突变患者有效，并且由于 WBRT 会增加认知功能障碍的风险，我们认为奥希替尼和放疗在 CNS 转移患者中的比较是困难的。据我们所知，OCEAN 研究是迄今为止唯一针对未经治疗的脑转移患者启动的奥希替尼试验。该研究应提供有关奥希替尼的新数据。如果本研究结果达到主要终点，则建议携带EGFR突变的脑转移患者放弃放疗。

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