普纳替尼Ponatinib的功效

　　第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKi)波纳替尼(普纳替尼Ponatinib)在治疗成人慢性粒细胞白血病(CML)[1]方面取得了进步。对于第一代和第二代BCR-ABL酪氨酸激酶蛋白抑制剂，普纳替尼Ponatinib在消除BCR-ABL野生型和突变型（BCR-ABLT315I）CML细胞方面更为成功，从而减少了耐药性的可能演变药物排斥。从那时起，普纳替尼Ponatinib已经在青少年CML患者及小儿白血病患者进行测试，结果令人鼓舞。由于其多个靶点，进一步的评估证明了普纳替尼Ponatinib在影响其他重要酪氨酸激酶方面的功效，包括EGFR、FGFR、PDGFR和VEGFR，这些激酶在不同的恶性肿瘤中被异常激活。普纳替尼Ponatinib的作用机制包括调控STAT3、PI3K/AKT、ERK等多种细胞内信号通路，均参与支持肿瘤细胞增殖和存活。然而，一些研究已经在任一临床前或临床设置[发现电阻率增加至普纳替尼Ponatinib]，并且因此类似的发现可能在神经母细胞瘤，其中普纳替尼Ponatinib的功效从两个出现在体外和体内临床前评估。在之前的高通量筛选(HTS)研究中，在测试的349种化合物中，普纳替尼Ponatinib在阻止神经母细胞瘤细胞的生长方面取得了最好的结果。　

　　神经母细胞瘤是最常见的颅外恶性肿瘤，好发于学龄前儿童。它显示出广泛的临床、组织学和生物学异质性，表现为局部或转移性疾病。总之，这些特征决定了神经母细胞瘤的肿瘤分期和患者分层。在诊断时，神经母细胞瘤患者可分为极低、低、中或高风险组。治疗方案由这种分层决定，对接受多模式治疗、自体干细胞移植、免疫调节和促分化治疗的高危患者尤其积极。然而，这些患者很少实现完全的长期临床缓解，并且由于对治疗的获得性抵抗而经常面临疾病复发。　　

　　近年来，自噬已成为一种重要的细胞保护机制，可响应许多化疗药物而触发。事实上，几项研究表明，自噬在使用抗肿瘤药物后允许癌细胞存活方面具有相关性。特别是，暴露于TKi的不同类型的肿瘤细胞会参与自噬以响应化学损伤以减轻细胞压力，并且在神经母细胞瘤细胞中也描述了相同的行为。　　

　　自噬是正常细胞功能所需的进化上保守的机制，尽管它与肿瘤细胞亚群中的肿瘤发生和耐药现象有关。在恶性组织中，自噬通常与继发性（获得性）耐药性的发展有关。尽管有这些作用，一些研究已经证明自噬也可能起到肿瘤促进剂的作用。定义细胞存活和细胞死亡之间平衡的分子背景是由自噬和细胞凋亡之间的严格联系决定的，它们适当地维持了组织稳态。这两个过程之间的联系很复杂，目前尚未完全了解。自噬和细胞凋亡之间的交叉对话之一是由BCL2/Beclin1相互作用决定的。在正常情况下，BCL2阻止Beclin1触发自噬，但在压力下，Beclin1被释放，允许其启动。不同的化疗药物添加到肿瘤细胞中时会起到应激刺激的作用；因此，揭示自噬在何种程度上可以在施用新提出的抗肿瘤疗法后引导癌细胞死亡可能对于塑造未来治疗方案的发展至关重要。　　

　　在这项研究中，我们评估了在用第三代TKI普纳替尼Ponatinib治疗期间神经母细胞瘤细胞中自噬依赖性细胞保护作用的可能性。我们在体外和体内评估了普纳替尼Ponatinib和溶酶体分解代谢抑制剂氯喹(CQ)之间的协同作用，注意到这种联合治疗在阻碍神经母细胞瘤细胞存活和肿瘤生长方面的显着效果。详情请扫码咨询：