各种抗血管生成策略已被证明在临床前肿瘤模型中有效，无论是作为单一药物还是与放射联合使用。然而，临床收益相对较小，关于最佳安排的问题仍然存在。当前工作的目标是评估急性治疗的顺序是否严重影响肿瘤病理生理和治疗反应。阿西替尼（Axitinib）是一种主要靶向血管内皮生长因子受体的抑制剂，在两种人类前列腺异种移植肿瘤模型中，在每次放射治疗之前或之后给药。在连续时间冷冻肿瘤以监测 血管间距、周细胞和基底膜覆盖以及缺氧的变化。尽管在每个肿瘤模型中都观察到了类似的血管计数减少，但肿瘤血管系统并未在功能上正常化。相反，肿瘤缺氧增加，伴随着周细胞和基底膜的逐渐分离。最终，发现对于每种组合方案，肿瘤生长抑制是等效的。这些研究表明，将阿西替尼与分次治疗相结合具有明显的优势，但反对对肿瘤细胞或肿瘤血管系统的急性放射致敏或放射保护。相反，辐照后和辐照前的每日给药同样可以很好地补充对放疗的反应。伴随着周细胞和基底膜的逐渐分离。最终，发现对于每种组合方案，肿瘤生长抑制是等效的。
这些研究表明，将阿西替尼（Axitinib）与分次治疗相结合具有明显的优势，但反对对肿瘤细胞或肿瘤血管系统的急性放射致敏或放射保护。相反，辐照后和辐照前的每日给药同样可以很好地补充对放疗的反应。伴随着周细胞和基底膜的逐渐分离。最终，发现对于每种组合方案，肿瘤生长抑制是等效的。这些研究表明，将阿西替尼与分次治疗相结合具有明显的优势，但反对对肿瘤细胞或肿瘤血管系统的急性放射致敏或放射保护。相反，辐照后和辐照前的每日给药同样可以很好地补充对放疗的反应。
尽管临床前研究已证明对多种抗血管生成药物有显着的肿瘤抑制作用，但通常预期用此类药物治疗不会导致肿瘤完全根除。因此，临床试验总是将抗血管生成药物与常规疗法相结合。由于抗血管生成药物专门用于减缓或阻止血管生长，因此设计联合疗法时的一个潜在问题是血流可能会受到影响，从而导致对放疗（通过受损的氧运输）和化疗（通过减少药物输送）产生抗性。尽管具有潜在的临床相关性，但相对较少的研究比较或优化安排了抗血管生成药物加放疗的联合疗法。
我们实验室之前的工作描述了 DU145 肿瘤中分次放疗、阿西替尼或联合治疗 1-3 周后的肿瘤病理生理反应。每周一次，阿西替尼（Axitinib）和联合用药都显着减少了灌注血管计数，同时增加了肿瘤缺氧。内皮细胞凋亡也随着联合方案而增加。这些结果反对每周一次治疗诱导的肿瘤血管系统功能正常化，尽管可能会忽略早期更急性的肿瘤氧合变化。
在选择的次优剂量下，分次放疗和阿西替尼（Axitinib）都在一定程度上减缓了 DU145 和 PC-3 肿瘤模型中的肿瘤进展。在每种情况下，联合疗法都产生了显着且持续的生长抑制。如前所述，对于未治疗的肿瘤，总的和灌注的血管间距随着肿瘤生长而显着增加，而在没有肿瘤生长的情况下，联合治疗会增加。在阿西替尼（Axitinib）维持治疗 2 周后也观察到持续的肿瘤休眠，无论初始治疗是单独放疗还是联合放疗。这与之前的研究表明，当 SU11248 维持治疗后单独放疗、单独使用药物或联合使用时，肿瘤控制得到延长。尽管肿瘤体积在整个维持治疗过程中保持不变，但灌注血管间距逐渐增加至与大体积未治疗对照的水平相等。第 1-4 天血管间距的初始增加可能反映了治疗肿瘤中多余的、不太成熟的血管的修剪，随后在第 9-18 天继续增加，因为肿瘤细胞逐渐长出其脉管系统。在对照肿瘤中，肿瘤细胞最终也会长得过长或破坏了它们的脉管系统，但相对肿瘤体积要大得多，可以想象，在这一点上，血管生成的生长不再能够跟上肿瘤细胞的快速增殖。
总而言之，治疗顺序的急性改变对任何测量的病理生理学指标都没有可测量的影响。超过 2 周的治疗，肿瘤生长速率与两种肿瘤模型的治疗方案无关。随着联合治疗，总和灌注血管间距和肿瘤缺氧逐渐增加，未成熟周细胞（PDGFRβ+）和基底膜（IV型胶原+）的解离也是如此。然而，这些指数均不随治疗方案而显着变化。尽管有目前的结果，治疗顺序可能会显着影响更长时间治疗期间的治疗反应，或者使用诱导肿瘤血流更快速改变的药物。不幸的是，没有可靠的，存在用于优化调度或比较此类组合的廉价且方便的方法。此外，通用方案很可能不适用于一系列不同的抗血管生成药物，这些药物可能表现出不同的病理生理反应机制。微信扫描下方二维码了解更多：
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