索拉非尼/索拉菲尼对头颈癌细胞顺铂放化疗的影响

　　尽管在头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者的治疗中采用了积极的放化疗 (CRT) 方案，但结果仍然不利。为了提高治疗效果，我们已经在之前对 HNSCC 细胞系的研究中成功测试了多激酶抑制剂索拉非尼（索拉菲尼）与辐射 (IR) 联合使用。在这项研究中，我们研究了它对使用顺铂联合 CRT 治疗的影响。通过集落形成试验在四种 HNSCC 细胞系和正常成纤维细胞 (NF) 中测量了使用和不使用索拉非尼的放射和化学敏感性。通过流式细胞术进行细胞凋亡和细胞周期分析。

　　在 HNSCC 细胞中，索拉非尼（索拉菲尼）在不影响细胞凋亡诱导的情况下增强了顺铂的抗增殖作用，并且对细胞灭活的影响很小。辐照前添加索拉非尼可增强三种受试 HNSCC 细胞系的细胞放射敏感性，并在与 CRT 结合使用时导致大量整体细胞失活。相比之下，索拉非尼不会使 NF 放射增敏并减少顺铂诱导的细胞失活。通过在 HNSCC 中添加索拉非尼进一步增加了由 IR 和顺铂引起的细胞失活，但在 NF 细胞中则不然。因此，索拉非尼是提高 HNSCC 治疗效果的有希望的候选药物。

　　在这项研究中，我们研究了索拉非尼（索拉菲尼）对接受辐射和顺铂处理的 HNSCC 和正常细胞的影响，以评估这种组合以进行进一步的临床前和潜在的临床研究。

　　我们可以证明索拉非尼（索拉菲尼）增强了放射敏感性，这与我们之前的数据一致。在大约四分之一的 HPV 阴性 HNSCC 细胞系中可以观察到这种放射致敏作用（数据未显示），表明这是一种常见现象。此外，在实验条件（延迟接种）下观察到这种致敏作用，例如，EGFR 抑制剂不能使各种肿瘤细胞系致敏。由于延迟接种结果被认为更好地反映了体内肿瘤细胞的杀伤作用，因此观察到的放射增敏作用有望转化为改善的肿瘤控制。

　　结合顺铂，我们观察到从致敏 (SAS) 到耐药 (UT-SCC 60B) 的异质反应。然而，这些影响非常小，当将索拉非尼添加到放化疗中时，所有细胞系都显示出改善的整体细胞灭活，无论是否有任何放疗或化疗增敏。因此，索拉非尼是 HNSCC 联合靶向治疗的有希望的候选者，值得进一步研究。

　　在临床实践中，顺铂加入到电离辐射的，因为它的临床观察到的放射增敏作用，通过与CRT治疗HNSCC患者的较高的存活和响应率反映对单独RT 。在这项研究中，我们在四个 HNSCC 细胞系中的三个中观察到顺铂的细胞放射增敏作用。索拉非尼在 FaDu 细胞中减弱了这种致敏作用。然而，如上所述，与顺铂和 IR 处理的样品相比，在所有三重处理的样品中都可以观察到总体细胞存活率降低。这表明即使对于未对索拉非尼进行化学或放射增敏的细胞/肿瘤，也应将索拉非尼添加到 CRT 中。这是相关的，因为一些结合靶向治疗和 CRT 的临床试验可能会显示出甚至更低的抗肿瘤活性，尽管在统计上不显着，对于除 CRT 外还接受靶向药物的患者。

　　为了改善治疗结果用于与基于顺铂的组合的CRT HNSCC患者不同酪氨酸激酶抑制剂（TKI）正在广泛临床研究。然而，在大多数试验中，不同的 TKI 与顺铂和 RT 联合测试，即厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼，未能显示生存改善，但导致毒性增加 。我们的数据现在表明索拉非尼可能通过改善肿瘤细胞失活来改善肿瘤控制。然而，到目前为止，尚无关于索拉非尼与基于顺铂的 CRT 联合治疗 HNSCC 效果的临床数据。一项计划中的研究三联组合的临床试验已在入组前撤回 (NCT00627835)。有单臂试验的数据表明索拉非尼单药治疗和烷化剂（如卡铂和顺铂）联合治疗复发/转移性 HNSCC (RM-HNSCC) 的疗效。总之，在大多数研究中，索拉非尼（索拉菲尼）联合顺铂似乎具有令人鼓舞的疗效和可耐受的毒性。然而，在上述试验中观察到手足综合征 (HFS) 和骨髓抑制等副作用的严重风险。因此，在应用索拉非尼时必须考虑到这些不良反应。在细胞水平上，我们可以在这里证明索拉非尼保护正常细胞免于被顺铂灭活。这是否会转化为体内环境中的正常组织保护还有待观察。

　　所有这些数据共同提供了证据，证明索拉非尼（索拉菲尼）是一种很有前景的靶向药物，有可能被添加到基于顺铂的 CRT 中，因为它可能使治疗更有效且毒性更小。微信扫描下方二维码了解更多：