来那替尼(Nerlynx)诱导的十二指肠溃疡

　　我们报告了一例 37 岁女性在接受来那替尼（Nerlynx）辅助治疗 HER2 阳性乳腺癌时出现十二指肠溃疡的病例。腹痛的临床过程与来那替尼的使用密切相关。进行了食管胃十二指肠镜检查（EGD）并确认了大十二指肠溃疡的诊断。来那替尼停用，患者接受质子泵抑制剂治疗。3 个月后重复 EGD 显示十二指肠溃疡完全消退。鉴于这种意外的严重不良事件和来那替尼在辅助治疗中的仅有适度益处，决定放弃来那替尼的进一步治疗。

　　来那替尼 (Nerlynx) 是一种口服不可逆的人表皮生长因子受体 (HER) 1、2 和 4 以及表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，可有效治疗 HER2 阳性乳腺癌。基于 III 期、双盲、安慰剂对照、随机、多中心试验 (ExteNET) 的数据，美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准来那替尼用于早期 HER2 阳性患者的延长辅助治疗完成基于曲妥珠单抗的治疗后的乳腺癌。

　　案例报告

　　一名没有既往病史的 37 岁女性于 2018 年 7 月被诊断出患有左侧乳腺癌。她的家族史对她的母亲和姨妈的乳腺癌具有重要意义。在她自我触诊左侧乳房肿块后，诊断性乳房 X 光检查和乳房超声证实了 2.5 厘米的左侧乳房肿块，没有腋窝淋巴结受累。核心针活检诊断为 1 级浸润性导管癌，雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和 HER2 阳性。前哨淋巴结活检显示 3 个淋巴结中有 2 个存在癌症。基因检测在 CHEK2 基因中发现了一个意义不确定的变体。

　　患者完成了六个周期的新辅助化疗方案——多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。她接受了双侧乳房切除术和左侧腋窝淋巴结清扫术，发现左侧乳房有残留的浸润性导管癌。残留癌症负担评分无法准确计算。最终病理分期为 ypT2、N1a、M0。她开始抗雌激素治疗并完成了 1 年的辅助曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗。完成曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗 1 个月后，她开始接受每天 240 毫克来那替尼的长期辅助治疗。

　　在开始使用来那替尼 (Nerlynx) 的 2 周内，患者出现了口腔溃疡形式的 3 级粘膜炎。来那替尼被扣留，口腔溃疡开始好转，但患者出现腹痛和恶心。她的症状与腹胀和向背部放射的上腹痛有关。没有发烧或腹泻。建议患者继续服用来那替尼，建议试用质子泵抑制剂（PPI）几天。患者的症状在开始 PPI 后的几天内有所改善，并以每天 200 毫克的减少剂量重新开始使用来那替尼。

　　8 天后，患者因严重的上腹痛就诊于急诊科，与之前的发作相似。实验室检查，包括全血细胞计数、肝功能检查、淀粉酶和脂肪酶均无异常。然而，腹部的计算机断层扫描 (CT) 扫描显示沿着钩突/胰头和十二指肠近端的软组织增厚，与沟型胰腺炎或十二指肠炎有关。她接受了食管胃十二指肠镜检查（EGD），发现十二指肠远端球部 12 点钟位置有一个大的环形清洁溃疡，周围有水肿和粘膜炎症。在 8 点钟位置沿前壁的十二指肠球部可见另一个小的糜烂，十二指肠和十二指肠的第二部分有片状白色渗出物。十二指肠溃疡活检显示胃表面化生和活动性炎症，没有恶性肿瘤或幽门螺杆菌感染的证据。十二指肠和胃粘膜的额外活检显示没有组织学异常。

　　患者开始每天服用泮托拉唑两次。在此期间没有恢复来那替尼。三个月后，患者再次接受了 EGD。该程序显示正常检查和先前溃疡完全愈合。在与患者讨论了来那替尼的风险和收益后，决定放弃来那替尼的进一步治疗。

　　这是与来那替尼 (Nerlynx) 使用相关的第一个十二指肠溃疡病例。有公认的胃肠道毒性，特别是腹泻，与使用来那替尼有关。此案例提请注意另一个意外的不良事件，如果忽视，可能会危及生命的后果。

　　与来那替尼 (Nerlynx) 相关的消化性溃疡病的机制尚不清楚，而且来那替尼的药物基因组数据很少表明药物-基因或药物-基因-药物相互作用。已知来那替尼会引起黏液炎症和口腔炎，在一项研究中，超过 50% 的患者患有 1 至 2 级口腔炎，32% 患有 1 至 2 级黏液炎症。在这种情况下，类似的机制可能导致了消化性溃疡的形成。药代动力学数据表明，来那替尼在酸性环境中吸收更好，应避免与 PPI 共同给药以创造酸性环境。然而，这同时可能会增加消化性溃疡病的风险。接受来那替尼治疗的消化性溃疡病患者需要 PPI 治疗，这可能会降低吸收，从而影响来那替尼的疗效。这对来那替尼 (Nerlynx) 的继续使用产生了药代动力学挑战。需要更多信息来帮助指导在来那替尼治疗期间患有或有可能发生胃肠道溃疡和相关并发症的患者的管理。微信扫描下方二维码了解更多：