怎么处理苹果酸舒尼替尼胶囊诱导的心脏毒性

　　不断发展的心脏肿瘤学领域解决了癌症治疗对心血管系统的副作用。在这里，我们从诊断和治疗的角度探讨了抗血管生成疗法舒尼替尼（苹果酸舒尼替尼胶囊）在小鼠心脏中的心脏毒性。

　　我们发现舒尼替尼诱导心肌内细胞代谢的无氧转换，这与心肌纤维化的发展和左心室射血分数降低有关。氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描检测舒尼替尼引起的心脏代谢变化的能力取决于禁食状态和治疗持续时间。心肌中的泛蛋白质组学分析表明，舒尼替尼可诱导(i)糖酵解增强和氧化磷酸化减少的早期代谢转换，以及(ii)使用葡萄糖作为能量底物的代谢失败，类似于 2 型糖尿病中发现的胰岛素抵抗。内皮素受体拮抗剂 macitentan 与接受舒尼替尼治疗的动物共同给药可预防代谢缺陷、恢复葡萄糖摄取和心脏功能，并预防心肌纤维化。

　　这些结果支持内皮素系统介导舒尼替尼的心脏毒性作用和内皮素受体拮抗作用，作为预防心脏毒性的潜在治疗方法。

　　此外，代谢和功能成像可以监测心脏毒性作用和内皮素拮抗剂在治疗诊断方法中的益处。

　　舒尼替尼治疗受到其心血管副作用的限制。最近的一项研究报告称，舒尼替尼可诱导心脏代谢早期转变为无氧糖酵解并损害心脏功能。在这里，我们表明，除了这种代谢转换之外，舒尼替尼引起的心肌重构还诱导葡萄糖摄取减少，类似于胰岛素抵抗期间发现的葡萄糖摄取，并表明舒尼替尼心脏毒性是在连续时间过程中发生的几种复杂机制的组合。此外，我们表明通过抑制内皮素信号传导可以预防舒尼替尼诱导的心脏损伤和功能障碍，强烈支持该途径在舒尼替尼的心脏毒性作用中的作用。

　　我们的结果证实 FDG-PET 能够量化舒尼替尼给药引起的代谢变化。鉴于 FDG-PET 在癌症患者的分期和随访中的广泛使用，目前尚不清楚为什么以前没有注意到这一点。一种解释可能是心肌葡萄糖代谢是一种复杂的、受严格调控的机制，它会根据营养和氧气水平而变化。在生理条件下，心脏优先使用脂肪酸氧化作为燃料，并在高葡萄糖和胰岛素或低氧条件下通过激活葡萄糖转运蛋白 GLUT4的质膜的合成和易位切换到糖酵解。因此，心肌 FDG 摄取量因禁食状态、饮食、糖尿病和缺血而异。在小鼠和人类中，非禁食条件下的 FDG 摄取量高于禁食条件，并且在肿瘤学研究中，FDG PET 成像是在禁食条件下获得的，以最大程度地减少肌肉和心肌摄取并改善肿瘤检测。相比之下，心脏 PET-FDG 通常使用血糖正常钳夹（在隔夜禁食后额外施用胰岛素的葡萄糖负荷），以最大限度地提高心脏吸收。有趣的是，在血管功能障碍的情况下，禁食和非禁食条件下心脏的 PET 图像看起来不同：缺血区域表现为热点，禁食后 FDG 摄取高于完整心肌虽然他们可以不从在非禁食条件下完整的组织中的葡萄糖负荷后分化。在没有舒尼替尼治疗的情况下，禁食状态下的 FDG-SUV 和代谢通量低于非禁食状态。我们在这里表明，在禁食的小鼠中，舒尼替尼一周后 FDG 摄取的增加比未禁食的小鼠更为明显。因此，饮食状态也会影响舒尼替尼治疗下的 FDG 心脏摄取。

　　舒尼替尼的全身给药迅速诱导代谢转变为糖酵解，TCA 循环的关键酶和线粒体氧化磷酸化 (OXPHOS) 和脂肪酸的 β 氧化的关键蛋白质的表达减少。无论动物是否在抗血管生成治疗开始后的第 1 周和第 3 周禁食（尽管在两种情况下的强度不同），我们都观察到了这种转变。奥法雷尔等人。还显示在小鼠中引入舒尼替尼后 2-3 天和大鼠 5 天后早期 FDG 摄取增加。总体而言，舒尼替尼治疗的心脏倾向于转变为无氧糖酵解代谢，乳酸堆积，类似于在缺氧肌肉和心力衰竭期间发现的代谢。在蛋白质组学水平上，非禁食动物在接受治疗的一到三周内，心脏中参与代谢途径的蛋白质表达的变化基本一致。例如，3 周的治疗降低了 PDH 复合物并增加了 LDH 水平，证实了糖酵解转换结合抑制导致乙酰辅酶 A 生物合成和转向丙酮酸无氧转化为乳酸的途径。舒尼替尼治疗的心脏也不太可能使用糖原作为能量来源，因为它们表达非常低的磷酸化酶 B 激酶，这与 Rees等人描述的升高的糖原水平一致。有趣的是，舒尼替尼心脏毒性的机制并不是由于心肌血管密度的降低。这与对肿瘤血管的作用不同，在短疗程舒尼替尼后肿瘤血管的数量急剧减少。

　　我们的结果表明，舒尼替尼（苹果酸舒尼替尼胶囊）的心脏毒性作用有两种机制在起作用：（i）在治疗开始后的最初几天，代谢转变为糖酵解，FDG 摄取增加，（ii）在治疗至少 3 周后得到证实，一种导致 FDG 摄取异常的胰岛素抵抗。

　　我们在此表明，联合使用 macitentan 可防止心肌代谢失调和心脏纤维化，并恢复舒尼替尼（苹果酸舒尼替尼胶囊）损害的舒张功能。总之，这些结果支持在舒尼替尼治疗期间使用混合的 ETA/ ETB抑制剂（如马西替坦）来保护心肌。我们的临床前结果要求进行临床影像学研究，旨在确定舒尼替尼治疗早期发生副作用的风险，从而实施预防性治疗。由于其临床重要性，进一步探索 macitentan 治疗保护心脏免受舒尼替尼诱导的心脏功能障碍的能力值得在治疗诊断方法中进行探索。微信扫描下方二维码了解更多：