NOS3 rs2070744基因型对乐卫玛/仑伐替尼的影响

　　我们研究了一氧化氮合酶 3 (NOS3) rs2070744 基因型是否会影响肝细胞癌 (HCC) 患者对仑伐替尼（乐卫玛）治疗的反应。我们评估了 NOS3 rs2070744 基因型与肿瘤反应、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 的关系作为仑伐替尼的反应。我们还检查了成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 基因多态性、仑伐替尼的潜在特征和反应之间的关联。尽管 TT 基因型患者的平均 PFS（风险比 [HR] 0.60；p = 0.069）和平均 OS（HR 0.46；p = 0.075) 比具有 TC/CC 基因型的那些。然而，具有 NOS3 rs2070744 TC/CC 和 FGFR4 rs351855 CT/TT 基因型的单核苷酸多态性 (SNP) 组合模式的患者的平均 PFS（HR 2.56；p = 0.006）和平均 OS（HR 3.36；p）明显更短 = 0.013) 与其他基因型相比。NOS3 rs2070744 基因型不影响临床反应。然而，NOS3 rs2070744 和 FGFR4 rs351855 基因型的 SNP 组合模式可能有助于作为接受仑伐替尼治疗的 HCC 患者的治疗效果预测因子和预后因素。

　　据我们所知，这是第一项报告 NOS3 rs2070744 基因型与不可切除 HCC 患者对仑伐替尼（乐卫玛）的临床反应之间相关性的研究。在一项调查 NOS3 SNP 效用的研究中，NOS3 rs2070744 TT 基因型与索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者的不良预后密切相关。然而，尽管没有统计学上的显着差异，但 NOS3 rs2070744 TC/CC 基因型在服用仑伐替尼后往往与较差的预后相对应。也就是说，仑伐替尼和索拉非尼给药之间 NOS3 多态性对 HCC 的反应性存在差异。这可归因于仑伐替尼是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，不仅针对 VEGFR，还针对 FGFR。

　　HCC 是一种血管丰富的肿瘤。通过同时抑制 VEGFR 和 FGFR 信号可以有效抑制肿瘤血管生成。仑伐替尼（乐卫玛）抑制血管生成因子介导的通路，包括 VEGF 和 FGF，导致随后进一步减少 NO 产生。一氧化氮，血管扩张剂，减少生产，诱导肝星状细胞收缩。此外，它增加肝内血管阻力并减少肝内血流量。这推断仑伐替尼的门静脉血流动力学效应不同于索拉非尼。仑伐替尼显着加重了反映门静脉血流动力学的充血指数（- 23.1% vs. + 16.2%），并可能加剧晚期 HCC 患者的门静脉高压。

　　在本研究中，我们还揭示了 NOS3 rs2070744 和 FGFR4 rs351855 基因型的 SNP 组合模式与 PFS 和 OS 相关。在另一项研究中，有人提出 FGFR4 Gly388Arg 多态性 (rs351855) 导致跨膜域错义突变，并可能影响蛋白质表达。酪氨酸激酶受体跨膜域的突变可以改变 FGFR4的病理表型或信号转导。由于 FGFR4 在肝脏中转录物的表达量最高，因此 FGFR4 rs351855 可以调节 HCC 信号传导。此外，FGFR4 rs351855 CT/TT 基因型比 CC 基因型更能维持受体激活并改善受体的稳定性。在与酪氨酸治疗HCC患者化疗反应这表明影响激酶抑制剂。

　　与 TT 基因型相比，NOS3 rs2070744 TC/CC 基因型可能会降低NOS3基因的启动子活性，从而导致 NO 产生减少。与门静脉血流动力学研究的情况一样，使用仑伐替尼治疗时 NO 与 NOS3 rs2070744 的影响可能与先前研究的结果不同。因此，我们推测 NOS3 rs2070744 和 FGFR4 rs351855 基因型可能是仑伐替尼治疗临床反应的有用预测因子。结果表明，NOS3 rs2070744 和 FGFR4 rs351855 基因型的 SNP 组合模式有助于作为接受仑伐替尼治疗的 HCC 患者的治疗效果预测因子和预后因素。然而，客观反应率没有显着差异。客观反应率不能总是用来直接评价临床获益，也不能综合用来衡量药物疗效。需要更多的研究来验证这种 SNP 组合模式是否可以成为化疗的潜在生物标志物。

　　已有病例报告将患者对治疗的临床反应与药物相关不良事件相关联。在这项研究中，仑伐替尼（乐卫玛）治疗期间发生 2 级或 3 级高血压的患者的 PFS 显着长于发生 1 级高血压的患者。此外，与 1 级相比，2 级或 3 级掌跖红斑感觉异常和腹泻的 PFS 延长。 先前的研究表明，在仑伐替尼治疗期间出现高血压和手足皮肤反应的患者的预后明显优于未治疗的患者发生这些不良事件。我们的研究结果表明，高血压可以是接受仑伐替尼治疗的患者预后的阳性预测标志物。VEGFR抑制剂，例如索拉非尼和lenvatinib已报道引起与降低NO产生和内皮素-1的激活，可进行血管收缩相关的内皮功能障碍。然而，尚不清楚为什么会发生高血压以及为什么它是改善预后的标志。另一方面，2 级或 3 级厌食和/或疲劳是生存率较差的预后因素，尽管差异不显着。据报道，厌食症是常见的不良事件之一，并且与停止仑伐替尼治疗的时间有关。厌食和疲劳可能是缓解的具有挑战性的条件，并可能影响治疗的继续和日常生活质量。应评估遗传多态性对不良事件发生率和严重程度的影响，并阐明不良事件发生的潜在机制。

　　在这项研究中，55 名 (55%) 患者处于中间 BCLC B 期并接受了全身性仑伐替尼（乐卫玛）治疗。推荐用于 BCLC B 期中期的全球护理标准是经导管动脉化疗栓塞 (TACE)。然而，最近的临床研究表明，仑伐替尼治疗超过 7 项标准且 Child-Pugh A 级的中期 HCC 患者的 PFS 和 OS 延长。因此，本研究中具有中间 BCLC B 期且因此不太可能从 TACE 中获益的患者也根据其医生的判断从初始步骤开始接受仑伐替尼治疗。这项研究可以帮助证明仑伐替尼作为中期 HCC 患者一线治疗的重要性，这些患者单独使用 TACE 治疗非常困难。

　　本研究存在三个局限性。首先，本研究队列中入选患者的选择偏倚是不可否认的，因为无法从所有接受仑伐替尼的患者中获得基因组 DNA。部分接受仑伐替尼治疗后生存期较短的患者无法参加本研究。因此，对仑伐替尼反应不足的个体参与研究的可能性较小。本研究所有入组患者的中位生存时间均长于 2018 年仑伐替尼与索拉非尼作为一线治疗的 REFLECT 试验。此外，选择偏差与结果相关。多变量分析表明，NOS3 rs2070744 和 FGFR4 rs351855 基因型的 SNP 组合模式是仑伐替尼反应的独立因素，之前的一份报告显示，与较差 OS 显着相关的因素包括骨骼肌质量指数和2级 ALBI。其次，本研究中没有对照组。因此，无法明确区分 NOS3 rs2070744 基因型在接受仑伐替尼治疗的患者中的预后作用。最后，没有评估对 NO 合成至关重要的 NOS 的表达水平。因此，在 HCC 患者中，NOS 表达和 NO 水平值得进一步研究和阐明。

　　总之，NOS3 rs2070744 基因型不影响临床反应。然而，我们发现 NOS3 rs2070744 和 FGFR4 rs351855 基因型的 SNP 组合模式可能有助于作为接受仑伐替尼（乐卫玛）治疗的 HCC 患者的治疗效果预测因子和预后因素。需要招募适当数量的患者进行多中心和前瞻性研究，以进一步确认基因多态性与仑伐替尼的临床结果和不良事件的相关性。微信扫描下方二维码了解更多：