他拉唑帕尼/他拉唑帕利可降低疾病进展的风险

　　与化疗相比，研究性 PARP 聚 ADP 核糖聚合酶抑制剂他拉唑帕尼/他拉唑帕利可将 BRCA 阳性晚期乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低 46%。这是第三阶段 EMBRCA 研究中出现的主要数字，该研究在上一届圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表。

　　总体而言，每天一次口服他拉唑帕尼也具有良好的耐受性，并提高了无进展生存期 (PFS) 和比化疗的临床获益率，证明是转移性乳腺癌患者的重要治疗选择。

　　“我们很高兴 EMBRACA 研究是迄今为止对这组遗传性乳腺癌患者进行的最大的随机研究，已经达到了其主要疗效终点，即无进展生存期，”该论文的第一位签名者说。德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的詹妮弗·利顿 (Jennifer Litton)。

　　他拉唑帕尼/他拉唑帕利是一种实验性口服 PARP 抑制剂，具有双重作用机制：事实上，它可以通过阻断 PARP 酶的活性和将其捕获在单链 DNA 断裂处来诱导癌细胞死亡，从而阻止修复DNA 本身并导致 BRCA 突变细胞中的细胞死亡。目前正在评估这种新药用于 BRCA 突变的晚期乳腺癌和其他一些癌症。

　　EMBRCA 研究设计：

　　EMBRACA 研究是一项 III 期、随机、开放标签、国际多中心试验，涉及 431 名局部晚期或转移性 HER2 阴性乳腺癌患者和 BRCA1 或 BRCA2 种系突变携带者，年龄至少为 18 岁且不. 用超过三种先前的细胞毒性疗法进行治疗。

　　参与者按 2:1 的比例分配到每天 1 mg 他拉唑帕尼治疗或医生选择的化疗方案，包括卡培他滨 (44%)、艾日布林 (40%)、吉西他滨 (10%) 和长春瑞滨 (7%)。

　　在两个治疗组中，除了三个患者特征外，所有患者特征都得到了很好的平衡。在他拉唑帕尼/他拉唑帕利组中，50 岁以下的女性和无病间隔时间短（<12 个月）的女性最多；此外，有脑转移病史的人数略多。

　　在数据截止时，他拉唑帕尼/他拉唑帕利组有 64 名患者仍在接受治疗，化疗组有 7 名患者，中位治疗持续时间分别为 6.1 个月和 3.9 个月。

　　PFS 改善：

　　中位随访 11.2 个月后，他拉唑帕尼/他拉唑帕利组的中位 PFS 为 8.6 个月，而医生选择的化疗组为 5.6 个月（HR 0.54；P < 0, 0001）。

　　总体缓解率 (ORR) 分别为 62.6% 和 27.2%（HR 4.99；P <0.0001），而在 PARP 抑制剂组中，完全缓解率为 5.5%，另一方面，在该组中不存在分配给化疗。

　　中位缓解持续时间分别为 5.4 个月和 3.1 个月（HR 0.43；P = 0.0005），一年时保持缓解的概率分别为 23% 和 0%。

　　“曲线很快分开，分离继续......我很想知道这些曲线的尾部会是什么样子，以及有多少完全反应的患者和长期反应者，”利顿说。

　　“在我们的相关性研究中，我们将尝试识别异常反应者，了解对 talazoparib 的耐药机制，并评估增强药物效果并延长其使用的组合。”

　　关于总生存期 (OS)，一项中期分析显示他拉唑帕利呈阳性趋势，死亡风险降低 24%。PARP 抑制剂组的中位 OS 为 22.3 个月，化疗组为 19.5 个月（HR 0.76；P = 0.105），24 个月的生存概率分别为 45% 和 37%。

　　“0.76 的 HR 没有达到统计显着性，但曲线最终会分开，因此随着数据的成熟，跟随趋势很重要，”作者评论道。

　　受益于所有子群：

　　在所有患者亚组中，无论受体亚型（三阴性或激素受体阳性乳腺癌）、既往化疗线数、BRCA 突变类型以及是否存在脑转移，他拉唑帕尼/他拉唑帕利均已显示出优于化疗的临床益处。“关键亚组的结果保持一致，并且都支持他拉唑帕尼/他拉唑帕利；只有在之前接受过铂类治疗的患者中，置信区间超过 1” 利顿评论道。

　　教授还指出，激素受体阳性的患者“表现出强烈的反应”，HR 为 0.47，优于在三阴性癌亚组中观察到的 HR 0.6，并指出存在BRCA 突变，尤其是 BRCA2，不仅限于三阴性肿瘤。“在正在进行的研究中，我们将评估这种药物的组合，不仅可以在存在生发或体细胞 BRCA 突变的情况下使用这种药物，”Litton 预计。

　　良好的总体耐受性：

　　他拉唑帕尼/他拉唑帕利是总体耐受性良好，在接受这种药物治疗的组中，生活质量有所改善。

　　在 3 级血液学不良事件中，常见的是贫血（talazoparib 38.5% vs chemoteapia 4%）、中性粒细胞减少（分别为 17.8% vs 19.8%）、血小板减少（11.2% vs 1.6%）和淋巴细胞减少（3.1% vs 1.6%） 0%）。

　　常见的 4 级血液学不良事件是贫血（0.7% 对 0.8%）、中性粒细胞减少症（3.1% 对 15.1%）、血小板减少症（3.5% 对 0%）和发热性中性粒细胞减少症（0.3% 对 0.8%）。

　　相比之下，≥ 3 级的非血液学不良事件并不常见；脱发在双臂中的发生率约为 25%，在大多数情况下为 1 级。

　　“与他拉唑帕尼/他拉唑帕利相关的最常见的毒性是贫血，这是临床管理的。由于这一不良事件，只有两名患者退出了研究。中性粒细胞减少症在化疗时更常见，而发热性中性粒细胞减少症更常见。它在双臂，”利顿评论道。

　　对生活质量的积极影响：

　　在他拉唑帕尼/他拉唑帕利组中也观察到了对生活质量的好处。使用 EORTC QLQ-C30 问卷，接受 PARP 抑制剂治疗的患者在总体健康状况的估计总体平均变化方面显示出比基线有统计学显着改善（+3.0 对比化疗 -5.4，P <0.0001）。

　　此外，与化疗相比，研究药物治疗还与临床上生活质量显着恶化的时间显着延迟相关：24.3 个月对 6.3 个月（HR 0.38；P <0.0001）。

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