芦可替尼(ruxolitinib)的副作用

　　III 期临床试验结果表明，JAK1 和 JAK2 抑制剂芦可替尼（ruxolitinib）为晚期 MF 患者和对羟基脲反应不足或不耐受的 PV 患者提供了显着的临床益处，包括但不限于减轻脾肿大和症状MF 和 PV 中的负担以及 PV 中的血细胞比容控制。这些发现与失调的 JAK-STAT 在这两种疾病的病理生物学中的关键参与一致，无论致病突变的类型如何。尽管芦可替尼不能治愈，但目前的证据表明，它可以改善总体 QoL，在 MF 患者的对照临床试验中延长生存期，并且在某些情况下可能导致骨髓纤维化完全消退。芦可替尼（Ruxolitinib）通常耐受性良好，但其骨髓抑制活性可能导致新发或恶化的血细胞减少症，特别是在晚期 MF 患者中，这些患者通常有疾病相关的贫血和/或低血小板计数。仔细监测全血细胞计数和及时调整剂量，特别是在治疗的前 3 个月期间，是患者管理的重要工具，以避免剂量依赖性血细胞减少症并确保持续、不间断的治疗，而这反过来又是维持治疗反应所必需的。

　　根据芦可替尼的药代动力学特征，建议与强 CYP3A4 抑制剂同时给药时，减少芦可替尼的起始剂量。已经服用稳定剂量芦可替尼的患者如果开始服用强效 CYP3A4 抑制剂，也应该减少剂量。强 CYP3A4 抑制剂包括但不限于波普瑞韦、克拉霉素、考尼伐坦、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、米贝拉地尔、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、泰立康唑。由于氟康唑既是 CYP3A4 又是 CYP2C9 抑制剂，因此不应以大于 200 mg 的每日剂量与芦可替尼同时服用。此外，接受芦可替尼治疗的患者应避免摄入葡萄柚或葡萄柚汁。除葡萄柚外，ruxolitinib 可与食物一起服用或不与食物一起服用，如与食物一起服用，包括高脂肪。

　　肾和肝损害

　　肾或肝受损患者表现出芦可替尼和其代谢物的药代动力学特性改变。肾功能损害对芦可替尼的药代动力学没有影响，但会增加芦可替尼代谢物的暴露，在终末期肾病患者中的影响最大。由于这些变化与药效学活性增加（抑制 STAT3 磷酸化）有关，建议中度或重度肾病患者减少剂量。不推荐对终末期肾病患者使用芦可替尼，除非他们正在透析。肝损害不影响最大血清浓度，但暴露增加（约 1.5-2 倍）和清除率降低，与损害的严重程度没有明显的定量关系 。因此，对于所有轻度至重度肝功能损害的 MF 或 PV 患者，建议使用较低的起始剂量。

　　感染风险

　　芦可替尼（Ruxolitinib）抑制树突细胞功能和下调 T 调节细胞的体外和离体证据表明，ruxolitinib 可能具有免疫抑制活性。然而，如接受 ruxolitinib 和干细胞移植的患者所经历的成功免疫重建所证明的那样，ruxolitinib 似乎不会抑制 T 细胞的形成。尽管如此，在临床实践中接受芦可替尼治疗的 MF 患者中已注意到严重感染的孤立病例，包括进行性多灶性白质脑病、乙型肝炎病毒滴度增加、单纯疱疹病毒再激活和播散性结核病。此外，在 MF 和 PV 的 3 期试验中，接受芦可替尼治疗的患者发生了带状疱疹和尿路感染。由于接受芦可替尼治疗的患者可能发生细菌、真菌或病毒感染或被重新激活，因此在治疗因其他潜在医学问题或合并症而免疫系统已经受损的 MF 患者时，应特别小心。有非典型感染史的人。应观察患者是否有感染迹象，以便能够及时开始适当的治疗，并且在严重感染消退之前不应开始使用芦可替尼。有结核病风险的患者（即，有结核病史、曾在结核病高流行国家居住或旅行过的患者，或与活动性结核病患者有过密切接触的患者）应在感染前进行潜伏感染检测开始使用芦可替尼。

　　心脏安全

　　在一项对 47 名健康人类参与者进行的随机、安慰剂和活性药物对照（莫西沙星 400 毫克）四期交叉彻底 QT 研究中，评估了单剂量芦可替尼（25 和 200 毫克）对 QTc 间期的影响。在这项具有检测小效应的能力的研究中，最大的安慰剂调整、基线校正 QTc（Fridericia 校正方法）的单侧 95% CI 的上限<10 ms，低于监管关注的程度。200 mg 的剂量足以代表高暴露的临床情况。

　　微信扫描下方二维码了解更多：