仑伐替尼/乐伐替尼联合依维莫司治疗转移性肾细胞癌

　　尚未建立生物标志物来预测肾细胞癌 (RCC) 的治疗效果。在一项 2 期研究的探索性回顾性分析中，我们构建了复合生物标志物评分 (CBS)，以预测随机接受乐伐替尼（仑伐替尼）加依维莫司治疗的转移性 RCC 患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。

　　方法

　　在测试的 40 个生物标志物中，5 个与 PFS（HGF、MIG、IL-18BP、IL-18、ANG-2）或 OS（TIMP-1、M-CSF、IL-18BP、ANG-2、VEGF）最密切相关分别用于制作 5 因子 PFS-CBS 或 OS-CBS。使用 PFS-CBS 和 OS-CBS 共有的生物标志物生成了 2 因子 CBS。患者被相应地分组（5-因子-CBS 高：3-5，CBS-低：0-2；2-因子-CBS-高：1-2，CBS-低：0）。

　　结果

　　与 CBS 低组相比，乐伐替尼（仑伐替尼）加依维莫司的 PFS/OS 在 5 因子 CBS 高组中显着更长（分别为P = 0.0022/P < 0.0001）。在 CBS 高组中，乐伐替尼加依维莫司与依维莫司相比，PFS/OS 显着更长（分别为P < 0.001/P = 0.0079）；与乐伐替尼相比，乐伐替尼加依维莫司的 PFS 也显着更长（P = 0.0046）。多变量分析后，5 因子 CBS 对 PFS 和 OS 具有预测作用。对于 PFS 的 2 因子 CBS（即乐伐替尼加依维莫司与依维莫司）观察到类似的趋势。

　　结论

　　5 因素 CBS 可以确定哪些转移性 RCC 患者可以从乐伐替尼（仑伐替尼）加依维莫司与依维莫司中获益；需要额外的验证。

　　我们根据研究 205 基线时转移性 RCC 患者血清中循环生物标志物的水平构建了 CBS 模型。然后使用这些模型来识别可能对乐伐替尼加依维莫司治疗具有增强反应的患者亚组。此外，我们证实乐伐替尼的已知分子靶标（例如，VEGF 受体 1-3、FGF 受体 1-4）8、33和依维莫司（例如， mTOR C1）受治疗调节。

　　乐伐替尼（仑伐替尼）单药治疗与 VEGF 受体和 FGF 受体的靶向结合通过 VEGF 和 FGF-23 的血清水平从基线的增加来表明。此外，依维莫司单药治疗与免疫或炎症反应途径的靶向参与表现为各种促炎细胞因子和趋化因子的血清水平从基线下降，包括 IL-18、ITAC/CXCL11、IP-10/CXCL10（仅在 C1D15 显着）， MCP-1 和 RANTES。有趣的是，乐伐替尼加依维莫司联合治疗未检测到 ITAC/CXCL11 和 IP-10/CXCL10 的持续显着降低（在 C1D15 和 C2D1）。另一方面，TIE-2、VEGF 受体-2 和 VEGF 受体-3（所有这些都被报道为 VEGFR-酪氨酸激酶抑制剂的药效生物标志物）的血清水平大幅下降提供了乐伐替尼靶向作用的证据加依维莫司联合疗法，与每种单一疗法相比，均提示抗血管生成活性增强。

　　尽管没有单一生物标志物被证实可作为转移性 RCC 的预后指标，但其他个小组已经开发了 CBS 来预测疗效。具体而言，在转移性 RCC 患者的一线舒尼替尼与一线依维莫司的 2 期研究中，发现依维莫司作为一线治疗效果不如舒尼替尼（根据 PFS 衡量）。然而，随后的分析表明，许多循环生物标志物的基线水平与依维莫司和/或舒尼替尼治疗的生存获益相关。相应地，分析表明，在 CBS 高的患者中，一线依维莫司和一线舒尼替尼的 PFS 相似，从而表明依维莫司可能是特定亚群中的有效一线治疗。

　　在我们的分析中，与 PFS（HGF、MIG、IL-18BP、IL-18 和 ANG-2）和 OS（TIMP-1、M-CSF、IL-18BP、ANG-2 和 VEGF）相关性最强的生物标志物分别包含在单独的 PFS-CBS 和 OS-CBS 中。这些生物标志物的与血管生成的相关性（HGF，ANG-2，VEGF，TIMP-1）和免疫和炎症反应（MIG，IL-18BP，IL-18，和M-CSF）表明，这些2 条信号通路在乐伐替尼加依维莫司的成功治疗中发挥重要作用。

　　在研究 205 中，与依维莫司单药治疗相比，乐伐替尼（仑伐替尼）加依维莫司的 PFS 显着更长（中位 14.6 个月与 5.5 个月；HR 0.40，95% CI 0.24–0.68；P = 0.0005）。然而，乐伐替尼加依维莫司联合治疗的 OS 仅在数值上更长（中位 25.5 个月 vs 17.5 个月；HR 0.55，95% CI 0.30–1.01；P = 0.062）。我们的分析确定了研究 205 中最有可能受益于乐伐替尼加依维莫司联合治疗的特定患者人群（由其 CBS 定义）。具体而言，与依维莫司单药治疗相比，乐伐替尼加依维莫司联合治疗的 PFS-CBS 高（5 因子）和 OS-CBS 高（5 因子）组患者的 PFS 和 OS 似乎有所改善。尽管更简单、劳动密集度较低的 2 因子 CBS 似乎比单一血清生物标志物分析更可靠，并且有望作为 PFS 的预后工具，但它似乎并不能预测 OS。

　　CBS 是一种强大的工具，因为它可以根据在基线时获得的单次抽血进行评估，而无需进行肿瘤活检。从临床角度来看，这种工具的侵入性降低是有利的，因为它可以减少医疗并发症并降低医疗保健成本。我们的分析结果表明，转移性 RCC 和归类为 CBS 高的患者可能受益于乐伐替尼加依维莫司的二线治疗。相反，与单药治疗相比，CBS 评分低的患者可能无法从联合治疗中获得额外的益处。由于乐伐替尼加依维莫司联合治疗和依维莫司单药治疗之间的毒性显着差异（包括 3 级或 4 级不良事件发生率、剂量减少和因不良事件而停止治疗），这种区别（如果得到验证）具有临床相关性。需要进一步研究以确定 CBS 作为转移性 RCC 患者预后工具的效用。微信扫描下方二维码了解更多：