带有变性性淋巴瘤激酶（ALK）染色体重排的肺癌对靶向ALK的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）高度敏感。标准治疗患有晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）最近从顺序克唑替尼，随后更有效的第二代ALK的TKI移位到一线的第二代的TKI。尽管大多数患者获得临床益处的从第二代ALK的TKI，获得性抗性总是开发并导致临床复发。
劳拉替尼（Lorlatinib）是ALK和ROS1的第三代口服，可逆，具有ATP竞争能力的大环TKI。与第二代抑制剂相比，lorlatinib经过专门设计可穿透CNS并克服ALK酪氨酸激酶域中已知的继发性抗药性突变。临床前研究表明，劳拉替尼比早期TKI对非突变ALK的效力更强，并且对大多数已知的单个ALK抗性突变（包括高度难治的ALKG1202R溶剂前沿突变）具有效力。尽管ALK突变可以克唑替尼失败后可以观察到，它们在第二代ALK TKI失效后更常见，其中ALK突变约占获得性耐药病例的50％。
在临床中，在I期和II期临床试验中，对晚期ALK或ROS1阳性NSCLC患者评估了劳拉替尼的安全性和有效性。在I期部分中，有54例患者接受了递增剂量的lorlatinib的治疗，II期推荐剂量确定为每天100 mg。该研究的II期部分招募了228名ALK阳性患者参加先前治疗定义的多个不同扩展队列之一。在先前接受过克唑替尼治疗的患者中，劳拉替尼的客观缓解率（ORR）为69％，未达到中位无进展生存期（PFS）（NR）。在两次或更多次ALK TKI失败的患者中，ORR为39％，中位PFS为6.9个月。根据这些结果，最近在美国和日本批准了lorlatinib用于先前治疗的晚期ALK阳性NSCLC。
与耐克唑替尼的疾病患者相比，其中大多数患者对更有效的第二代ALK TKI有反应，而第二代ALK TKI失败的患者中对劳拉替尼有较少的应答。患者来源的细胞系的临床前研究表明，ALK抗性突变的存在可能会鉴定出具有持续ALK依赖性和对lorlatinib敏感的癌症。为了确定ALK抗性突变是否可以作为劳拉替尼应答的生物标志物，我们对参与劳拉替尼II期研究的患者进行了肿瘤组织和无细胞DNA（cfDNA）或循环肿瘤DNA的计划分子分析。在这里，我们报告ALK之间的相关性激酶结构域突变和劳拉替尼在先前治疗过的ALK阳性患者中的疗效。
劳拉替尼（Lorlatinib）是一种有效的脑渗透性第三代变性间变性淋巴瘤激酶（ALK）/ ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在晚期ALK阳性非小细胞肺癌（包括先前失败的患者）中具有强大的临床活性ALK TKIs。尚未确定对劳拉替尼反应的分子决定因素，但临床前数据表明，ALK耐药性突变可能代表先前治疗患者的反应生物标志物。
劳拉替尼II期注册研究从198例ALK阳性非小细胞肺癌患者中收集了基线血浆和肿瘤组织样本。我们使用Guardant360分析了血浆DNA中的ALK突变。使用针对ALK突变的下一代测序测定法分析了肿瘤组织DNA。根据ALK突变状态评估客观缓解率，缓解持续时间和无进展生存期。
结果
大约四分之一的患者通过血浆或组织基因分型检测出ALK突变。在具有克唑替尼耐药性疾病的患者中，使用血浆或组织基因分型法在具有和不具有ALK突变的患者中，劳拉替尼的疗效是可比的。相比之下，在患有1或更多第二代ALK TKI失败的患者中，ALK突变患者的客观缓解率更高（62％对32％[血浆]； 69％对27％[组织]）。根据血浆基因分型，无ALK突变患者与无ALK突变患者的无进展生存率相似（中位数，7.3个月v5.5个月；危险比为0.81），但通过组织基因分型确定的ALK突变患者的病程明显更长（中位数，11.0个月对5.4个月；危险比，0.47）。
结论：在失败了1个或多个第二代ALK TKI的患者中，与没有ALK突变的患者相比，劳拉替尼在具有ALK突变的患者中显示出更高的疗效。在第二代TKI失败后进行ALK突变的肿瘤基因分型可以确定更可能从劳拉替尼获得临床获益的患者。
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