卡博替尼Cabozantinib的免疫调节作用

　　虽然，卡博替尼的免疫调节作用已经预先被归因于减少的调节性T细胞功能，髓源抑制细胞（MDSC的）和嗜中性粒细胞。我们的研究确定了在卡博替尼治疗的晚期mCRPC患者中巨噬细胞极化与阳性治疗反应之间的相关性。此外，我们的发现卡博替尼引起巨噬细胞反应作为其作用机制的一部分，对这种药物在可能损害巨噬细胞功能（例如紫杉烷疗法）的治疗方式中的使用具有潜在的影响。已知常规紫杉烷疗法可消耗M2巨噬细胞并扩展M1巨噬细胞。我们的数据表明卡博替尼治疗的时间相对较短，足以诱导单核细胞重编程，我们发现这种反应可以预测出通常与减轻的骨痛有关的有利的骨反应。　　

　　尽管过去PSA浓度和CTC转化率无法预测PCa患者的病情发展，一种早期（即2-4周内）卡博替尼对骨转移的反应性的微创试验可能对确定治疗效果很有用，这要早于患者引起过度的毒性和/或延迟其他治疗策略。在这种情况下，我们的发现卡博替尼治疗的癌症相关成纤维细胞和巨噬细胞会影响骨转换，这与最近的报道一致，卡博替尼抑制单核细胞来源的原代人破骨细胞的分化。我们在小鼠和患者中的观察结果支持单核细胞衍生的M1巨噬细胞极化可能是卡博替尼治疗的mCRPC患者破骨细胞活性的替代物。　　

　　多个研究者已经报道了卡博替抑制内脏组织[前列腺癌两者诱导转移性的骨破坏和肿瘤进展。但是，基于卡波替尼对微环境的影响，可以通过改善患者选择来从该药物中获得总体生存收益。以前的报告支持卡博替在超生理剂量[潜在抑制细胞生长的作用上前列腺上皮]。沿着相似的路线，我们发现卡波替尼的生理相关剂量在很大程度上没有改变上皮细胞增殖的直接措施。我们不认为M1巨噬细胞下调是肿瘤扩展增加的原因。与先前关于前列腺成纤维细胞在骨植入中起作用的报道一致，我们发现卡博替尼可以消除前列腺成纤维细胞中的这种旁分泌介质。　　

　　卡博替尼已报告了抗血管生成作用，但是，由于我们单独治疗宿主或肿瘤细胞，发现肿瘤要么扩大或没有改变，卡博替尼的潜在血管消融作用在我们的模型中被排除了。我们的研究结果支持卡博替尼诱导的单核细胞和PCa上皮细胞的重编程，而独立于其抗血管生成作用。在免疫受损的小鼠中观察到某些卡博替尼诱导的巨噬细胞极性变化。　　

　　尽管如此，患者样品的结果表明，在卡博替尼治疗期间，骨扫描的改善与单核细胞-M1巨噬细胞分化的下调有关，如在小鼠中观察到的。反过来，在卡博替尼治疗期间未显示骨扫描改善的患者相应地在单核细胞-M1巨噬细胞分化中未显示下调。　

　　重要的是，我们的工作为尝试了解M1巨噬细胞在卡博替尼Cabozantinib治疗后在骨转移和重编程中的复杂作用奠定了基础。我们的发现卡博替尼将巨噬细胞极化作用作为其作用机制的一部分，作为患者分层的生物标志物以及帮助确定最佳治疗方案，具有更广泛的意义。由于本研究中可用的患者人数较少，无法解决患者的异质性，因此需要进行更大的前瞻性研究。详情请扫码咨询：