为了测试卡博替尼对PCa上皮和宿主细胞增殖潜能的直接作用，我们进行了MTT分析。在卡博替尼0–5μM的剂量范围内，未观察到ARCaPM上皮细胞的显着增生变化（IC50>10μM）。在PC3和LNCaPPCa细胞中观察到类似的缺乏增殖变化的情况（数据未显示）。相比之下，原发性人PCa相关成纤维细胞（CAF）的IC50接近0.1μM，MTT活性显着下调（p值≤0.001）。小鼠骨髓来源的成纤维细胞和巨噬细胞对卡博替尼非常敏感（p值≤0.0001）。因此，与PCa上皮相比，卡博替尼对宿主细胞的抗增殖作用高两个数量级，这表明卡博替尼对前列腺肿瘤和宿主具有不同的作用。
卡博替尼对前列腺和骨髓来源的成纤维细胞活力的相对影响支持了其对成纤维细胞介导的旁分泌活性的影响的探索）含有卡博替尼的标准繁殖培养基）来自前列腺CAF的条件培养基（CM）进行两次传代或3）来自用卡博替尼处理的CAF的CM对ARCaPM细胞进行离体预处理。利用胫骨内小鼠模型，将三个实验臂中的PCa上皮细胞随后注入米色SCID小鼠的胫骨中，以测定其在骨微环境中生长的能力。重要的是，在这组实验中，未用卡博替尼治疗小鼠宿主。
通过ARCaPM-Luc细胞的荧光素酶活性监测肿瘤的扩展，而通过破骨细胞蛋白酶K的活性来观察破骨细胞的活性。我们发现，注射卡博替尼治疗的ARCaPM细胞或经CAF-CM预处理的小鼠的破骨细胞活性无明显差异。然而，与未经处理的CAF的CM孵育的ARCaPM细胞相比，与经卡博替尼预处理的CAF的CM孵育的ARCaPM细胞的组织蛋白酶K活性显着降低。值得注意的是，在所有三种情况下，平均肿瘤大小均不受影响。我们的发现与最近研究卡博替尼对骨骼微环境的影响的报告相吻合，并且发现非细胞毒性剂量的卡博替尼显着抑制了从健康人类供体获得的单核细胞来源的原代破骨细胞的分化。
同时，为了评估卡博替尼对PCa内脏转移的旁分泌作用，我们采用了脾内注射模型。ARCAP中号将细胞与来自CAF的CM孵育，并用卡博替尼或溶媒预处理。我们发现，虽然每个鼠标ARCAP注入中号电池，用CM从车辆处理-CAF中出现肿瘤，在小鼠中没有检测到肿瘤注射用ARCAP预处理中号电池，用CM从卡博替尼治疗的CAF预处理。这些发现表明，在骨微环境的背景下，卡博替尼治疗的旁分泌作用抑制了PCa病变的骨转换，但并不一定影响肿瘤的扩展。
尽管骨肿瘤的体积没有明显改变，但破骨细胞活性-在PCa骨转移性微环境中的肿瘤扩展中起着至关重要的作用-发生了显着变化。它已被多研究者确定，前列腺癌的骨转移的进展期间，在骨肿瘤的膨胀是依赖于它的独特的环境和定殖和扩大癌细胞它。另一方面，在PCa的内脏转移环境中，卡博替尼的旁分泌影响是肿瘤抑制作用。
卡博替尼在骨微环境中的促肿瘤发生作用及其对肿瘤生长的最小影响，值得进一步研究宿主对药物的反应。因此，在用ARCaPMPCa上皮接种小鼠之前，我们用卡博替尼或媒介物对小鼠进行了10天的预处理。小鼠胫骨内或脾脏内注射后，我们发现在用卡博替尼预处理的宿主中，表达萤光素酶的ARCaPM细胞与溶媒相比显着更多地扩增（p值<0.05）。值得注意的是，在这些研究中，未用卡博替尼处理PCa细胞。用卡博替尼治疗宿主会导致肿瘤扩大，这一事实进一步表明卡博替尼Cabozantinib对肿瘤微环境的促肿瘤发生重编程。详情请扫码咨询：
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