对卡马替尼Capmatinib的治疗耐药性

　　尽管疗效数据令人鼓舞，但仍不可避免地会产生耐药性，而METex14 NSCLC中对卡马替尼的耐药机制尚待充分表征。在EGFR突变和ALK重排的NSCLC中，人们对TKI疗法的抗药性得到了更好的理解，可能会发生多种机制。这包括获得继发性抗药性突变或改变，旁路信号通路的激活或表型改变（例如小细胞转化）。　

　　在体外药物筛选和诱变分析中已证明D1228和Y1230中对I型MET抑制剂的继发抗性MET突变。大量研究已经描述了这些抗性突变在METex14改变NSCLC克里唑替尼治疗。用卡马替尼治疗的MET扩增细胞系的体外研究还表明，EGFR信号的激活和下游效应物（如PIK3CA）可能介导耐药性。在其他研究中，EGFR途径还涉及对MET激酶抑制的抗性。在EGFR TKI耐MET定向治疗EGFR突变型NSCLC是一个持续研究的领域，包括卡马替尼的临床试验。　　

　　因此，NSCLC中MET和EGFR信号转导通路之间的串扰对耐药具有潜在的重要意义。同样，有临床前数据表明在METex14肿瘤中KRAS信号可能被上调，突变KRAS的表达可能诱导对MET定向治疗的耐药性。PI3K途径也与抗性有关，并可能与原发性抗性有关。69在接受MET TKI治疗的20例患者中进行了治疗后NGS检测，获得了MET抗性突变，MET外显子14突变等位基因扩增，KRAS观察到突变和KRAS，EGFR，HER3和BRAF扩增。有与capmatinib治疗的两例，与后电阻NGS表明收购MET D1228N突变EGFR和HER3放大的第一个病人，和EGFR放大和HER3增益在第二个病人。　　

　　298例患有METex14改变的NSCLC的大系列患者表明，同时发生MDM2扩增的比率为35％，CDK4扩增的比率为21％，EGFR扩增的比率为6％，KRAS突变的比率为3％。34此外，同时发生的MET扩增比例为15％，这也与更高的肿瘤突变负担（TMB）有关。另一系列的289名患者建议同时发生的RAS-MAPK途径基因改变（例如KRAS和NF1）可能与对MET TKI的反应降低有关。但最终，这些同时发生的变化对卡马替尼的反应和耐药性的任何潜在影响尚待验证。　　

　　卡马替尼Capmatinib的临床进展模式对评估也很重要。特别地，在致癌驱动的NSCLC中脑转移发生的频率更高。然而，METex14中脑转移的患病率改变了NSCLC，实际上整个疾病的自然史仍有待完全阐明。在METex14改变NSCLC的34例患者中，有21％的患者发现脑转移，是仅次于骨骼的第二大转移灶。在其他71位患者中，脑转移的发生率为37％。如前所述，GEOMETRY mono-1仅包括少数脑转移患者，尽管半数以上观察到颅内反应，提示卡马替尼具有合理的颅内活性。详情请扫码咨询：