简介：ROS1重排非小细胞肺癌（NSCLC）已显示出对劳拉替尼有希望的反应；然而，在劳拉替尼治疗失败后，没有针对性的治疗方法可用，而且在ROS1重排的NSCLC患者中，关于获得性耐药机制介导的劳拉替尼耐药性的信息有限。我们报道了一位ROS1重排的NSCLC患者，该患者在获得ROS1G2032K介导的劳拉替尼耐药性后对免疫化学疗法产生了反应。
方法：对53岁男性晚期CD74-ROS1重排NSCLC患者的锁骨上淋巴结（SLN）和血液样本进行了下一代测序（NGS）。进行了来自患者的SLN肿瘤细胞的体外实验和计算机模拟同源性建模，以研究G2032K介导的抑制剂耐药性的机制。
结果：NGS分析显示，在从劳拉替尼治疗失败后检测到获得的ROS1G2032K。同源性建模揭示了由ROS1G2032K诱导的抑制剂结合位点的构象变化，破坏了劳拉替尼的结合。
使用带有并发CD74-ROS1重排和ROS1G2032K的患者来源细胞进行的体外实验显示，劳拉替尼的半数最大抑制浓度IC50为730.2nM，恩替替尼的半数抑制最大IC50值为812.1nM，克唑替尼的半数最大抑制浓度为1546nM，表明对这些抑制剂具有耐药性。在TPS的PD-L1表达为30％的情况下，纳布-紫杉醇联合派姆单抗作为五线治疗，已实现部分缓解，截至2020年1月31日，持续缓解持续7个月。
结论：ROS1G2032K是介导对劳拉替尼耐药的新突变。由于劳拉替尼Lorlatinib耐药后缺乏靶向治疗选择，对于ROS1重排的NSCLC患者，检查点抑制剂加化疗可能被认为是一种治疗选择。详情请扫码咨询：
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