通过血管生成抑制作用调节血管内皮生长因子介导的免疫抑制作用可能会增强免疫检查点抑制剂的活性。我们报告了乐伐替尼（仑伐替尼）+ 帕姆单抗在某些晚期实体瘤患者中Ib / II期研究的剂量寻找和初始II期扩展的结果。血管内皮生长因子（VEGF）是实体恶性肿瘤中血管生成的调节剂，是抗癌治疗的重要目标。VEGF还通过促进抑制免疫细胞种群，例如调节性T细胞和髓源抑制细胞的扩增影响免疫抑制。VEGF抑制效应T细胞的发展，将与肿瘤相关的巨噬细胞募集到肿瘤部位，并抑制树突状细胞的成熟和刺激功能。这导致肿瘤抗原的呈递不足，导致针对肿瘤抗原的T细胞介导的免疫反应的诱导受损。
临床前和临床研究表明，通过血管生成抑制作用调节VEGF介导的免疫抑制作用可能会增强免疫检查点抑制剂的免疫治疗活性。乐伐替尼是一个多靶点酪氨酸VEGF受体1-3，成纤维细胞生长因子（FGF）受体1-4，血小板衍生的生长因子受体α，RET和KIT激酶抑制剂。值得注意的是，FGF的上调已经被描述为一个抗氧化机理的VEGF抑制。同样地，VEGF和FGF信号转导的组合抑制可能有助于乐伐替尼的治疗功效。在小鼠肿瘤模型中的研究表明，与任一化合物相比，乐伐替尼联合抗编程性细胞死亡1（PD-1）单克隆抗体治疗均显示出优异的抗肿瘤活性。这些研究提供了对乐伐替尼加帕姆单抗，能生产各种实体瘤显著抗肿瘤免疫应答的抗PD-1单克隆抗体的组合的强有力的理由。
符合条件的患者患有转移性肾细胞癌（RCC），子宫内膜癌，头颈部鳞状细胞癌（SCCHN），黑素瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）或尿路上皮癌。Ib期的主要目标是确定乐伐替尼加帕姆单抗的最大耐受剂量（MTD）（每3周静脉注射200 mg）。在预先计划的II期队列扩展中，主要目标是在推荐的II期剂量下的第24周（ORR第24周）的客观缓解率。
总体上，在Ib期（n = 13）和初始II期扩展（n = 124）期间，共有137名患者入组。在初始剂量水平（乐伐替尼24 mg / d加帕姆单抗）中报告了两种剂量限制性毒性（DLT； 3级关节痛和3级疲劳）。在随后的降剂量研究中未观察到DLT，确定了MTD和推荐的II期阶段剂量为乐伐替尼20 mg / d加帕姆单抗。ORR周24如下：RCC，63％（19/30； 95％CI，43.9％至80.1％）；子宫内膜癌52％（12/23; 95％CI，30.6％至73.2％）;
黑色素瘤，48％（10/21; 95％CI，25.7％至70.2％）;SCCHN，36％（8/22; 95％CI，17.2％至59.3％）;非小细胞肺癌，33％（7/21; 95％CI，14.6％至57.0％）;和尿路上皮癌25％（5/20； 95％CI，8.7％至49.1％）。最常见的与治疗相关的不良事件是疲劳（58％），腹泻（52％），高血压（47％）和甲状腺功能减退（42％）。乐伐替尼加帕姆单抗在选择的实体瘤类型的患者中显示出可控的安全性和有希望的抗肿瘤活性。更多关于乐伐替尼的购买，可添加下方微信。
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）