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卡博替尼Cabozantinib药物简介

时间:2021-03-31 14:29 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  卡博替尼(Cabozantinib)是多种酪氨酸激酶受体的口服小分子抑制剂,对VEGF受体2(VEGFR-2)和MET(肝细胞生长因子受体)有活性,但也靶向RET(转染过程中重新排列),KIT(肥大/干细胞生长因子)受体),AXL(anexelekto),TIE2(血管生成蛋白受体)和FLT3(Fms样酪氨酸激酶)是肿瘤细胞存活,转移和肿瘤血管生成的重要介体。 

 卡博替尼,Cabozantinib

  作用机理总结于图1并通过靶向MET和AXL对VEGF途径的影响以及克服对先前TKI的继发抗药性的可能性证明了该药物在mRCC中使用的原理。MET是一种受体酪氨酸激酶(RTK),可将信号从细胞外基质转导至细胞质,与肝细胞生长因子(HGF)配体结合,从而调节许多生理过程,包括细胞的增殖,散射,形态发生和存活;此外,它还可以调节皮质骨的成骨作用。AXL是一种RTK,可将信号从细胞外基质转导至细胞质,并与生长因子生长停滞特异性(GAS6)结合;它参与多种细胞功能,包括多种细胞类型的生长,迁移,聚集和分化。  

  临床前结果表明,抗血管生成性TKI的长期治疗可通过激活AXL和MET信号传导来诱发继发性耐药。有鉴于此,抑制其在癌细胞中的活性可能是克服耐药性的重要策略。发现舒尼替尼治疗的mRCC患者的肿瘤中AXL蛋白水平升高。此外,无论治疗如何,高MET水平与肾癌患者的OS差和无进展生存期(PFS)相关。最后,在体内已证明,卡博替尼(Cabozantinib)对AXL和MET的激活抑制作用抑制了慢性舒尼替尼治疗诱导的上皮-间质转化和VEGF分泌,为克服获得性耐药提供了理论依据。  

  卡博替尼(Cabozantinib)已于2016年4月获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准,可用于先前抗血管生成治疗后的mRCC患者。几个月后,根据METEORIII期随机试验的结果,它还被欧洲药物管理局(EMA)批准用于VEGF靶向治疗后的mRCC的治疗。  

  卡博替尼(Cabozantinib)有两种制剂,片剂和胶囊剂,它们不是生物等效的,也不是可互换的。对于mRCC,该药物以片剂形式口服,每日剂量为60mg(剂量可减少至40或20mg)。它主要被肝胆系统及其六种非活性代谢物清除,而尿液排泄仅发生在代谢物上。药代动力学的特点是半衰期为99小时,每天给药时会累积,并且暴露程度具有中等程度的变异性。它可能受到细胞色素P4503A4(CYP3A4)诱导剂和抑制剂,高脂饮食,肝功能损害的影响,而肾衰竭的影响最小。在第一阶段的第一阶段试验中,卡博替尼(Cabozantinib)胶囊的最大耐受剂量达到175mg。  

  在25例经过高度预处理的mRCC患者中,以不同剂量的卡博替尼(Cabozantinib)(每天140mg至20mg)进行了一项具体的I期试验,达到了28%的缓解率(RR),80的疾病控制率(DCR)%,中位PFS为12.9个月,中位OS为15个月。在如此晚期的治疗中,这些早期结果无疑是值得注意的,证明了该药物在肾癌中的显着活性和安全性。详情请扫码咨询:

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(责任编辑:康安途海外就医)

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