乐伐替尼/仑伐替尼在肾癌治疗中的应用

　　在转移性肾细胞癌（RCC）的2期临床研究中，与依维莫司单药治疗相比，乐伐替尼（仑伐替尼）一种多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂加依维莫司-一种雷帕霉素（mTOR）哺乳动物靶点的组合显着改善了临床疗效。在这里，我们调查了临床前RCC模型中联合治疗的抗肿瘤活性的潜在机制。在3种人类RCC异种移植小鼠模型（A-498，Caki-1和Caki-2）中，乐伐替尼加上依维莫司比单药治疗均显示出更高的抗肿瘤活性。特别是，这种组合导致A-498和Caki-1模型中的肿瘤消退。

　　在A-498模型中，依维莫司显示出抗增殖活性，而乐伐替尼显示出抗血管生成作用。乐伐替尼加依维莫司的组合在Caki-1异种移植物中增强了抗血管生成活性，其中FGF驱动的血管生成可能有助于肿瘤生长。该组合在细胞增殖和管形成试验中主要表现为VEGF激活的加性活性，以及对FGF激活的内皮细胞的协同活性，以及强烈抑制的mTOR-S6K-S6信号传导。与每种单一疗法相比，在携带过表达VEGF或FGF的人胰KP-1异种移植物的小鼠中也观察到了该组合相对于每种单一疗法的增强的抗肿瘤活性。我们的结果表明，乐伐替尼加依维莫司同时靶向肿瘤细胞生长和血管生成可增强抗肿瘤活性。该组合对VEGF和FGF信号通路的增强抑制作用是其在人RCC异种移植模型中优越的抗血管生成活性的基础。

　　靶向治疗主要由酪氨酸激酶抑制剂（TKI）组成，仍然是晚期/转移性RCC治疗的主要手段。但是，众所周知，这些不是细胞毒性剂，因此它们主要稳定疾病而不是治愈疾病-复发是不可避免的。

　　免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种恶性肿瘤中尤其是在具有高突变负荷的恶性肿瘤中日益突出。在GU肿瘤学中，这些疾病包括膀胱癌和肾癌（肾细胞癌，RCC）。这些药物尽管具有15-30％的客观缓解率，却非常令人兴奋，因为它们通常在一小部分患者中显示出持久的缓解作用。但是，预测这些响应者尚不可行。

　　因此，联合试验已开始探索将传统疗法与ICI联合使用的可能性。一项这样的试验是乐伐替尼和pembrolizumab（抗PD-L1）在患有包括RCC在内的选定实体瘤的患者（pts）中进行的1b / 2期临床试验。

　　这是一项多中心，开放标签的研究，其中包括转移性透明细胞RCC患者。根据免疫相关的RECIST（irRECIST），所有患者均可测得疾病。他们均每天口服20毫克乐伐替尼，每3周静脉注射pembrolizumab 200毫克。研究人员使用irRECIST进行了肿瘤评估，并根据irRECIST和RECIST 1.1进行了独立的放射学回顾（IRR）回顾性审查。

　　这项2期研究的主要终点是24周（6个月）的客观缓解率（ORRWK24）– ORR包括完全缓解（CR），部分缓解（PR）和稳定疾病（SD）。还评估了安全性。

　　他们招募了30名患者，其中12（40％）名患者未接受过先期治疗（一线），18名（60％）患者接受过≥1的抗癌治疗（二线）。16（53％）位患者接受了≥1的VEGF靶向治疗。

　　在2017年8月1日的数据截止时，无进展生存期（PFS）的中位随访时间为13.8 mos（95％CI，11.9-15.7）。根据结果，根据irRECIST进行的研究者审查，ORRWK24为63.3％（95％CI，43.9-80.1）。使用RECIST 1.1的IRR得出的ORR为66.7％（95％CI，47.2-82.7），中位PFS为18.0 mos（95％CI，9.6-NE）。微信扫描下方二维码了解更多：