曲美替尼(Mekinist)可进一步提高总体生存率

　　曲美替尼是促分裂原活化蛋白激酶激酶1（MEK1）和MEK2的选择性抑制剂，与化疗相比，BRAFV600E / K突变阳性的晚期或转移性黑色素瘤（MM）患者可显着改善无进展生存期。但是，这项关键的临床试验允许随机分组的化疗对照组患者在疾病进展后改用曲美替尼，这混淆了曲美替尼的总体生存率（OS）优势的估计。我们的目的是评估曲美替尼（Mekinist）用于OS的开关调整治疗效果并评估每种调整方法在主要疗效人群中的适用性。在随机分组接受化疗的患者中，有67.4％的患者改用了曲美替尼。

　　我们应用了保留等级的结构失效时间模型，审查权重的逆概率以及两阶段加速失效时间模型，以获得针对转换而调整的相对治疗效果的估计值。意向性治疗（ITT）分析估计，在主要疗效人群中，使用曲美替尼治疗的死亡风险降低了28％（风险比[HR]，0.72； 95％CI，0.52-0.98）。调整分析被认为是合理的，提供的OS HR点估计值在0.48到0.53之间。类似的减少一线转移亚组的心率被估计。与化学疗法相比，使用曲美替尼治疗可显着降低BRAFV600E / K突变阳性晚期黑色素瘤或MM患者的死亡风险和疾病进展风险。调整开关导致的HR低于从标准ITT分析获得的HR。但是，CI范围很广，结果对每种调整方法相关的假设都很敏感。

　　METRIC是一项随机，多中心的3期临床试验，评估了曲美替尼与标准化疗（达卡巴嗪或紫杉醇）在晚期或转移性患者（IIIc期）的疗效和安全性或IV）BRAFV600E / K突变阳性黑色素瘤。预先确定的PFS事件数已于2011年10月达到。2012年2月进行的意向性治疗（ITT）分析（随机分组比较，未对治疗切换进行调整）估计进展风险减少58％使用曲美替尼。死亡的HR为0.54（95％CI，0.32-0.92），但尚未达到中位OS。此外，该试验方案允许将患有进行性疾病（PD）的化疗患者随机分为化疗组，而51名患者（47.2％）接受了曲美替尼治疗。经过这一分析，方案修正案规定，被随机分为对照组的患者可以立即进行切换。

　　结果：

　　在主要疗效人群中，对照组中有64例患者（67.4％）在数据截断时改用了曲美替尼。在这些患者中，有62名患者在疾病进展后进行了转换。因此，我们认为没有必要根据对PFS的治疗效果评估来尝试调整转换的效果，但很明显对照组OS可能会造成混淆。曲美替尼组有109例死亡（61.2％），对照组（42名切换员和19位非切换员）死亡61例（64.2％）。从PD到切换患者的时间。大约75％的转换发生在PD后不到40天，从进展到转换的平均时间为23天。

　　对主要疗效人群的ITT分析显示，与随机接受化疗的患者相比，随机接受曲美替尼治疗的患者的OS有所改善。

　　调整治疗切换后的分析导致曲美替尼组和化疗组的心率降低，Kaplan-Meier曲线之间的差异更大。RPSFTM方法在合并了补偿后产生的OS HR为0.38，而未进行补偿时产生的OS HR为0.49。IPCW对OS HR的估计为0.48，采用两阶段方法时，合并了补偿后的OS HR为0.43，而0.53（95％CI） ，0.29–0.97），而未进行补偿。

　　一线转移亚组包括176例患者（曲美替尼，n= 114；化疗，n= 62）。在该亚组中，有43例接受化疗的患者（69.4％）改用了曲美替尼。曲美替尼组有70例死亡（61.4％），化疗组有40例（64.5％）死亡（29名转换员和11名非转换员）。ITT一线亚组分析显示，与化疗相比，曲美替尼的治疗获益略高于整个主要疗效人群，尽管差异没有统计学意义。转换调整方法再次降低了曲美替尼组和化疗组的心率，并降低了卡普兰-迈耶曲线之间的差异。RPSFTM方法在合并了补偿后产生的OS HR为0.33（95％CI，0.11–1.00），而在未进行补偿时产生的OS HR为0.44。IPCW对OS HR的估计为0.33。采用两阶段方法时，合并了Reensorens时，OS HR为0.51（95％CI，0.26–1.00）；不进行Reensorens时，OS HR为0.55（95％CI，0.30–1.00）。

　　与BRAFV600E / K-突变性黑色素瘤患者相比，曲美替尼先前被证明与化疗相比可改善PFS和OS。微信扫描下方二维码了解更多：