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曲美替尼(trametinib)抑制隐匿性肝转移的生长

时间:2021-02-23 15:10 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  大多数胰腺导管腺癌(PDAC)患者在切除后5年内会死于隐匿性转移灶,再加上吉西他滨(Gem)辅助治疗。我们假设在临床前模型中用MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)抑制KRAS通路将抑制隐匿性肝转移的生长。

  从两名患有PDAC的患者(肿瘤608、366)收获的肝转移原位植入小鼠。衍生出肿瘤细胞系,并用编码萤光素酶的慢病毒进行转导,然后注射到产生微小肝转移的小鼠脾脏中。用生物发光成像测量肝转移的生长动力学,并确定进展时间(TTP),无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

曲美替尼

  结果:曲美替尼(0.3 mg / kg BID)与对照相比显着延长了OS(肿瘤608:114 vs. 43天,p<0.001;肿瘤366:未达到vs. 167天,p= 0.0488)。体内靶标验证表明曲美替尼显着降低了磷酸化的ERK和ERK应答基因DUSP6的表达。在一项随机的临床前试验中,将小鼠随机分为:(1)对照,(2)佐剂Gem(IP 100 mg / kg,Q3天)×7天,然后进行监测,或(3)佐剂Gem,随后接受曲美替尼。顺序Gem-trametinib显着降低了转移细胞的生长,并增加了TTP和PFS。

  结论:

  用曲美替尼治疗具有微转移的小鼠可通过有效抑制KRAS-MEK-ERK信号传导显着延迟肿瘤的生长。在一项随机,临床前,鼠类试验的佐剂序贯Gem中,接着是曲美替尼,与单独的佐剂Gem相比,抑制了隐匿性转移性肝细胞的细胞生长,并增加了PFS。计划对已切除PDAC的患者进行序贯Gem-trametinib的辅助试验。

  诊断为PDAC的患者的预后是所有实体器官恶性肿瘤中最差的,而不幸的是,目前的治疗导致手术后生存率微不足道。以下局部PDAC完全切除的缺乏患者存活显著改善可以归因于当前辅助疗法的疗效有限。这可能部分是由于缺乏有效的,可重现的转移性PDAC临床前模型,这些模型对于促进治疗的发展必不可少。我们已经开发了一种可复制的患者源异种移植模型,该模型概括了转移PDAC到肝脏的许多步骤,并且该模型已得到广泛的内部验证(数据未显示)。所使用的患者来源的细胞系来自未经治疗的患者(例如,未经药物治疗),并且在体外和体内对吉西他滨敏感。

  该临床前模型的局限性在于裸鼠缺少T细胞,因此无法评估这些细胞对肿瘤生长和对MEK抑制的反应。但是,裸鼠确实具有完整的先天免疫力(成纤维细胞,巨噬细胞,自然杀伤细胞)。像任何临床前模型一样,该模型的另一个局限性是难以将药物剂量和时间表从人转换为小鼠。在这些研究中,我们使用了以前发布的药物剂量和时间表。

  已显示RAS-RAF-MEK-ERK信号级联在携带激活RAF或RAS突变的癌症(例如PDAC)的发生和扩散中是不可或缺的。抑制经由BRAF抑制剂此生长和分化途径中已经显著改善患者的结果与黑素瘤和临床试验已经证明联合治疗BRAF抑制剂加MEK抑制剂的功效。日前,在例初治,无线电检测图形(非隐匿型)转移性PDAC并发吉西他滨联合trametinib的II期临床试验并没有转化成任何生存的显著改善。我们使用患者源性肿瘤的晚期PDAC的临床前模型(不可切除的原发性肿瘤和明显可见的转移性疾病)证实了该II期试验的结果,表明并用曲美替尼加吉西他滨对晚期PDAC的治疗无效(数据未显示)。

  相反,此处描述的研究表明,肝脏中的微转移PDAC细胞易受RAS信号通路抑制作用。曲美替尼治疗显着延迟了转移细胞生长的时间,这导致存活率显着增加。顺序而不是同时由于吉西他滨和曲美替尼的作用机制相互竞争,吉西他滨和曲美替尼的治疗可能在患者中被证明是更好的-吉西他滨是一种类似核苷的类似物,靶向分裂癌细胞,类似地,曲美替尼也已显示出诱导细胞周期停滞,从而抑制细胞分裂的作用。这项工作产生的已存档肿瘤组织将为将来研究曲美替尼对MEK抑制的抗药性机制。这可能导致采用MEK抑制PDAC的新型联合疗法。微信扫描下方二维码了解更多:

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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