乐伐替尼/乐卫玛对晚期实体瘤患者的药代动力学的影响

　　乐伐替尼（乐卫玛）是一种口服的多激酶抑制剂靶向血管内皮细胞生长因子受体1-3，成纤维细胞生长因子受体1-4，血小板衍生的生长因子受体α，和受体酪氨酸激酶RET和KIT 。乐伐替尼目前已在美国获批用于肾细胞癌与依维莫司联用的二线治疗，用于进行性，放射性碘难治性分化型甲状腺癌（美国和欧盟）的患者，作为不可切除的肝细胞癌的一线治疗，并与帕姆单抗联合使用，用于治疗非微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的晚期子宫内膜癌患者，这些患者在先前的全身性治疗后疾病进展，不适合进行根治性手术或辐射（USA）。乐伐替尼被评估为对肺癌一种潜在的治疗。

　　细胞色素P450 3A4（CYP3A4）是在胃肠道和肝脏组织中发现的一种重要的药物代谢酶，它负责许多药物的代谢。乐伐替尼被称为CYP3A4的弱诱导剂和时间依赖性抑制剂。咪达唑仑是一种短效苯并二氮杂（用于镇静）和由CYP3A4在肝脏中代谢为1'-羟基咪达唑仑（1'-OH咪达唑仑）。蓝精灵已经被验证为在其他研究调查CYP3A4活性探针。

　　作为已知的CYP3A4底物，咪达唑仑用于支持乐伐替尼可以与通过同一途径代谢的其他药物一起使用的建议。先前已发表了这种相互作用的基于生理学的药代动力学模型，其中显示了乐伐替尼对咪达唑仑的代谢影响可忽略不计。为证实模型预测，我们进行了1期开放标签研究，以咪达唑仑为探针基质在晚期实体瘤患者中评估乐伐替尼对CYP3A4的诱导和抑制的潜在作用。

　　乐伐替尼是一种多激酶抑制剂，可抑制酶活性，但诱导细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的基因表达，CYP3A4是药物代谢的重要酶。我们使用咪达唑仑作为探针底物对晚期实体瘤患者评估了乐伐替尼对CYP3A4的影响。主要目的是确定乐伐替尼对咪达唑仑的药代动力学作用，次要目的是评估乐伐替尼的安全性。

　　这项多中心，开放标签，非随机的1期研究纳入了晚期癌症患者，这些患者经批准的疗法治疗后进展，或者尚无标准疗法。与基线相比，乐伐替尼的共同给药在第1天将咪达唑仑的浓度-时间曲线下面积的几何平均比降低至0.914（90％置信区间[CI] 0.850-0.983），但在第14天将其增加至1.148（90） ％CI 0.938–1.404）。乐伐替尼的共同给药也将咪达唑仑在第1天的最大观测浓度的几何平均比降低至0.862（90％CI 0.753-0.988），但在第14天将其增加至1.027（90％CI 0.852-1.238）。

　　与乐伐替尼一起使用时的终末消除期半衰期几乎没有变化。与治疗相关的最常见不良事件为高血压（20.0％），疲劳（16.7％）和腹泻（10.0％）。乐伐替尼的共同给药对CYP3A4底物咪达唑仑的药代动力学没有临床相关影响。不良事件与乐伐替尼的已知安全性相一致，并且未发现新的安全隐患。现在乐伐替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。