达克替尼/多泽润在头颈部癌的发展应用

　　该项目的目的是为达克替尼（多泽润）在头颈部癌的发展中产生临床前理由。为此，选择了目前唯一的经批准的EGFR药物西妥昔单抗进行比较。此前，另一项研究将小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼与用于治疗乳腺癌的FDA抗体曲妥珠单抗进行了比较。这项临床前研究为拉帕替尼作为乳腺癌的批准药物的开发提供了支持。最近，我们的实验室小组提供了在达莫替尼治疗HER2扩增的对曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药的乳腺癌细胞系中的临床前理由。

　　1uM的敏感度临界值用于区分敏感的HNSCC细胞系。该临界值类似于区分乳房细胞系面板中的敏感细胞系的临界值。已经观察到基于药物的酶促分析，开始出现脱靶或非特异性作用的是1uM。因此，低于1 uM的抗增殖作用更有可能归因于该药物对其设计的分子靶标的特异性作用。此外，来自第一阶段研究的PK数据证实达克替尼的最大血浆水平在200–300 nM之间，这在我们的敏感性临界值范围内。但是，值得一提的是，有许多因素使得难以将体外药物浓度推广到临床环境中。因此，体外敏感性的任何临界值都将是任意的。

　　西妥昔单抗将生长抑制不到50％的几种HNSCC细胞系的达克替尼IC50 g值均小于100 nM。在最近的一期研究中，达克替尼的最大血浆水平在200 nM-300 nM之间，因此在我们当前的研究中，使用100 nM的达可替尼进行生化分析处于该范围内，这在保守方面是错误的。我们还证明，在存在EGFR配体的情况下，西妥昔单抗不会抑制细胞生长所涉及的途径，而达科替尼则显着抑制这些途径。在临床中，HNSCC患者中高水平的EGFR配体与患者预后不良相关。因此，该化合物可能对HNSCC患者具有治疗潜力，尤其是那些尽管使用西妥昔单抗治疗仍开始进展或在最初反应后最终产生耐药性的患者。

　　对达克替尼和西妥昔单抗的耐药性似乎不由配体非依赖性信号传导介导。EGFRviii是EGFR的截短形式，与致瘤性和对治疗的抵抗力有关。由于EGFRviii具有结构活性，而与配体无关，可以推测具有EGFRviii介导抗性的细胞比敏感细胞具有更高水平的基础磷酸化EGFR。在我们的细胞系中，我们观察到相反的情况。对达克替尼敏感的细胞比抗性细胞株的基础磷酸化水平高得多。此外，与敏感细胞系相比，可以预测在抗性细胞系中EGFR基线磷酸化水平的增加对EGF刺激的反应较弱。我们也没有观察到这种趋势。EGFR配体EGF的添加增加了敏感和耐药细胞系中EGFR的磷酸化。

　　我们的由人头颈癌肿瘤标本产生的细胞系面板毫无疑问地表现出与HNSCC活检和肿瘤标本相似的生物标志物特征。与我们在HNSCC患者中观察到的分子特征一致，我们的研究小组中缺乏外显子19和21 EGFR突变以及K-RAS和PI3K突变的频率较低。这为我们的小组是进行头颈癌临床前研究的合适研究模型提供了支持。具有这两种突变的两种细胞系都对达可替尼最不敏感。EGFR下游信号分子的这些激活突变表明，可能需要抑制突变成分的下游效应子才能消除这些细胞系中的生长。

　　目前，这项策略正在一项临床试验中进行研究，研究MEK抑制剂对RAF癌基因（该基因与K-RAS一样是EGFR信号传导的下游效应子）活化突变患者的功效。HNSCC中此类突变的预测价值仍然有限，但由于尚无临床研究调查接受或不接受EGFR定向治疗的突变的HNSCC患者的预后。在其他组织学中，此类突变的预测价值一直不一致。大肠癌中的K-RAS突变已被临床证明使肿瘤对EGFR导向的抗体西妥昔单抗和panitumumab不敏感，而EGFR导向的小分子厄洛替尼已获得FDA批准用于治疗胰腺癌，其中70-90多个％的人拥有K-RAS突变。进一步研究针对EGFR突变效应子和更下游分子的抑制剂的研究，可以阐明HNSCC细胞拥有或获得对EGFR定向治疗的耐药性的机制。现在达克替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。