达克替尼/多泽润引起的G0逮捕率高于西妥昔单抗

　　达克替尼（多泽润）和西妥昔单抗可能通过诱导细胞周期停滞和凋亡而具有抗增殖活性。选择用于蛋白质印迹分析的相同的十个细胞系，代表对两种化合物的不同增殖反应，用于分析对细胞周期和细胞凋亡的影响。达克替尼比西妥昔单抗引起更大的细胞周期停滞。用100nM达克替尼或100 ug / mL西妥昔单抗治疗5天后，与对照组相比，在使用达克替尼而不使用西妥昔单抗的敏感组和中度组中，G0/G1期细胞百分比显着增加。尽管西妥昔单抗确实引起了一些G0 / G1阻滞，但在敏感组和中度组中，这种作用与对照组相比并不显着，并且显着低于达克替尼的作用。在所有情况下，S期的下降均少于5％，除了达莫替尼治疗的中度组有显着下降。对S相的影响的总体趋势模仿对G0 / G1相的影响。一致的是，达莫替尼治疗敏感人群和中度人群引起的G2下降比西妥昔单抗治疗更大。

　　达克替尼在诱导凋亡方面与西妥昔单抗一样有效。在敏感人群和中度人群中，这两种化合物都会导致存活细胞百分比的降低。处于早期或晚期凋亡状态的细胞百分比随之增加。在任何实验中，只有不到6％的细胞死亡。两种药物均未在耐药组中引起明显的细胞凋亡。化合物之间在诱导凋亡方面没有显着差异。

　　如前所述，由于在ErbB受体家族的不同成员之间可能存在合作和信号冗余，因此对高特异性EGFR定向疗法的反应可能较低。因此，我们在27个HNSCC小组中评估了一种具有广泛特异性的HER抑制剂达克替尼，并在增殖试验中显示HNSCC细胞系比小分子抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼和抗EGFR抗体西妥昔单抗对它更敏感，并使用十个细胞系的一个子集，我们证明达科替尼在阻断EGFR信号传导方面比西妥昔单抗更有效。与西妥昔单抗相比，对达科米替尼进行了表征，西妥昔单抗是FDA批准的用于治疗HNSCC的唯一抗EGFR药物。然而，与作为抗体的西妥昔单抗相反，厄洛替尼和达克替尼均为小分子抑制剂，因此使用蛋白质印迹法评估了厄洛替尼阻断EGFR信号传导的能力。

　　检查了代表前述三类敏感性的三种细胞系。在敏感品系HN5中，达克替尼在阻断EGFR信号传导方面比西妥昔单抗或厄洛替尼更有效。与对照组相比，仅用100 nM达科替尼处理的HN5细胞的水平或pEGFR显着降低。中度敏感系UMSCC-38和UMSCC-17B中的EGFR信号很低。

　　在下游PI3K-AKT-mTOR和Ras-Raf-MAPK途径中发现了更显着的变化，因为达科替尼在阻断AKT和ERK的磷酸化方面更为有效。将pAKT和pERK水平标准化为α微管蛋白以控制总蛋白。用100 nM厄洛替尼处理的HN5细胞的pAKT是用100 nM达可替尼处理的pAKT的两倍。用100 nM厄洛替尼处理的UMSCC-38细胞的pAKT比用相同浓度的达科替尼处理的细胞高17倍。

　　类似地，尽管所有三种药物均能在敏感株HN5中有效地阻断磷酸ERK，但用100 nM厄洛替尼处理的UMSCC-38的pERK信号要比用相同浓度的达可替尼处理的UMSCC-38细胞高4倍。与西妥昔单抗和达克替尼相比，厄洛替尼在UMCSC-38中对磷酸化ERK和AKT的阻断作用均较差。在耐药系UMSCC-17B中，厄洛替尼和达科替尼均未对pAKT产生明显影响，但达克替尼在阻断pERK水平方面比厄洛替尼更有效。为了评估是否可以使用较高浓度的达可替尼（1 uM）在耐药株UMSCC-17B中阻断ERK和AKT介导的信号传导时检测到剂量依赖性。与100 nM处理相比，用1 uM达克替尼处理的UMSCC-17B细胞的pAKT降低25％，pERK降低21％。现在达克替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。