卡马替尼capmatinib与西妥昔单抗联合治疗在该患者群体中的疗效

　　在1b阶段的剂量递增研究中，在调查的三个剂量水平中的任何一个都没有发生dlt。卡马替尼的推荐剂量和时间表确定为每日两次400mg联合每周西妥昔单抗(初始输注400mg/m2，后续输注250mg/m2)。卡马替尼的剂量与之前卡马替尼研究中根据安全性和有效性结果推荐的2期剂量400mg相同。

　　卡马替尼和西妥昔单抗联合用药耐受性良好；最常见的疑似与治疗有关的AEs是疲劳、胃肠道问题(恶心和食欲减退)、皮肤状况(痤疮样皮炎)和生化变化(低镁血症、ALT升高)。安全性结果与卡马替尼对实体瘤患者的单药安全性一致，西妥昔单抗或帕尼单抗对mCRC患者的单药安全性一致。疲劳、胃肠道问题和皮肤状况也被报道在这些单药研究中。

　　在我们的研究中，6例患者(46.2%)在整个研究过程中实现了疾病控制。其中2例患者的肿瘤缩小与部分缓解一致(缩小≥30%)；然而，他们没有达到RECISTv1.1的确认标准，因为他们在下一次评估时表现出进展性疾病。这可能表明EGFR耐药的短暂规避并没有持续整个治疗期间。另外两名患者病情稳定，肿瘤缩小29%。由于患者数量有限，随访时间短，难以充分评估卡马替尼+西妥昔单抗联合治疗在该患者群体中的疗效。

　　MET信号是一个很有前途的靶点，确定对治疗有反应的患者群体越来越重要。然而，定义对MET抑制反应敏感的“MET阳性”肿瘤的生物标志物测定和相关的截断值是具有挑战性的。起初，肿瘤显示IHC评分达到2+或3+≥50%的肿瘤细胞纳入我们的研究；然而，单药卡马替尼和卡马替尼联合吉非替尼的研究数据表明，需要更严格的MET生物标志物标准来丰富卡马替尼为基础的治疗方案的潜在应答者。

　　根据其他研究的经验，我们对标准进行了修改，只有METIHC评分为3+或METGCN>5的患者符合标准。符合这些标准的低肿瘤发生率使得患者招募困难，结果，98名预先筛选的患者中只有13名mCRC患者被纳入。虽然为本研究提供概念的最初出版物强调MET扩增是抗egfr抗体耐药的关键MET改变，但值得注意的是，在我们的研究中，在没有或存在高水平MET扩增的情况下，观察到肿瘤收缩。

　　这一发现表明MET蛋白状态可能作为反应的生物标志物具有独立的预测价值。相反，我们认为，强劲很难区分了2+和3+染色IHC检测的样本，因此选择考虑了政府通讯(遇到GCN≥5)作为额外的情况下选择生物标志物IHC检测显示2+的结果。由于招募的患者数量较少，我们无法判断这种生物标志物选择方案与其他选择患者的方法相比效果如何。此外，我们不能排除测试剂量达到的靶抑制水平不足以达到治疗的最佳反应，尽管基于对卡马替尼的临床前测量和临床PK研究，我们认为这种情况不太可能发生，至少对于MET抑制而言。

　　最常见的基因突变是TP53和APC基因；这些在筛查前和治疗过程中都很明显，预计在CRC患者中也会出现。2例患者在筛查和治疗过程中出现BRAFV600E突变；braf突变型结直肠癌与明显较差的预后和对标准治疗的不良反应相关。在本研究中，两名braf突变患者的疾病都是稳定的，这是他们最好的总体反应，1名患者的肿瘤比基线下降29%，这表明该突变不是对卡马替尼（capmatinib）+西妥昔单抗联合耐药的明确标记。

　　本研究的PD数据是可变的，且难以解释，因为可以获得配对活检的患者数量较低，而且使用的检测方法的稳健性可能存在问题。具体来说，pMET免疫组化检测的稳定性可能存在问题，因为三个预筛选的肿瘤样本显示，鉴于其中至高的总MET表达水平，pMET信号难以置信地缺乏(数据未显示)。这可能表明MET磷酸化表位的保存不是最佳的。详情请扫码咨询：