在将亲本细胞系长时间暴露于含有下列物质的培养基中后，我们实验室建立了BT-474-曲妥珠单抗（BT-474-TR）和SK-BR-3-曲妥珠单抗耐药（SK-BR-3-TR）细胞系。数月内105 mg / mL曲妥珠单抗。尽管对曲妥珠单抗有抗药性，但达克替尼（多泽润）仍以与它们的亲本细胞系相似的效力抑制了这两种细胞系的增殖。尽管在这些品系中曲妥珠单抗耐药的确切机制尚不清楚，但它们显然维持对HER信号传导的依赖性。
BT-474-拉帕替尼（BT-474-LR）和SK-BR-3-拉帕替尼耐药（SK-BR-3-LR）细胞系是在我们的实验室中延长了亲本细胞系的暴露时间后逐渐发展起来的几个月中拉帕替尼的浓度。与抗曲妥珠单抗的细胞系不同，这些细胞对达克替尼的敏感性低于其亲本。对于BT-474-LR，IC50增加1.7倍，对于SK-BR-3-LR，IC50增加23倍。然而，与他们的亲本相比，对拉帕替尼耐药的品系对达克替尼的敏感性降低的幅度远小于对拉帕替尼的敏感性。具体来说，与相应的亲本细胞系相比，BT-474-LR和SK-BR-3-LR的拉帕替尼IC50分别增加89倍和119倍，并且仍然认为这两种拉帕替尼耐药细胞系均敏感达莫替尼的IC50值分别为0.031和0.339μmol/ L。
这些数据表明，在HER2扩增的细胞系中，达克替尼克服了对曲妥珠单抗的获得性抗性，并且在具有对拉帕替尼的获得性抗性的细胞系中维持了相当大的抗增殖活性。我们分析了达克替尼对适应于获得对曲妥珠单抗（BT-474-TR，SK-BR-3-TR）和拉帕替尼（BT-474-LR，SK-BR-3）获得性耐药的细胞系中细胞周期和凋亡的影响-LR。将细胞暴露于100 nmol / L或1μmol/ L的达克替尼中48小时（细胞周期）和5天（细胞凋亡）。
在抗曲妥珠单抗的品系中，达克替尼引起与亲本品系相当的G0–G1停滞。在抗拉帕替尼的品系中，由1μmol/ L达科替尼引起的G0–G1阻滞与亲本品系相似。在达可替尼100 nmol / L的作用不明显。达克替尼对曲妥珠单抗耐药株的凋亡作用强于亲本株。在耐拉帕替尼的品系中，以100 nmol / L剂量的达克替尼不会诱导细胞凋亡，并且在1μmol/ L的作用不如亲本品系显着。
另外，通过蛋白质印迹分析了达克替尼对获得性抗性系中HER2，EGFR，HER4，AKT和ERK磷酸化的影响。达克替尼降低了曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药株中HER2，EGFR，AKT和ERK的磷酸化。基线总和磷酸化的HER4的表达非常低，使得难以评估达科替尼的疗效。现在达克替尼的作用也是非常不错，更多详情可咨询下方微信。
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