帕博西尼palbociclib在乳腺癌患者中的试验

　　帕博西尼，FDA首次批准该药物联合来曲唑作为绝经后晚期ER+、her2阴性乳腺癌的一线治疗药物。它是一种口服生物有效的第二代CDK4/6抑制剂。机械地，它诱导了细胞周期进程的g1期阻滞。值得注意的是，帕博西尼在该患者群体中的无进展生存期(PFS)几乎翻了一番(从10.2个月到20.2个月)。因此，帕博西尼被认定为“突破性疗法”，并获得了FDA的加速批准。　　

　　目前，至少有12个帕博西尼在乳腺癌患者中正在进行的试验，其中大多数针对晚期和转移性疾病。而且，其他CDK抑制剂也正在临床开发，以靶向转移性疾病:Ribociclib (LEE011；诺华)和Abemaciclib。由于转移性疾病被认为依赖于二者的生存和繁殖,那么它或许并不令人意外,我们观察到帕博西尼还可以用于目标增生性CSC人口,在肺癌、卵巢癌和乳腺癌细胞系,有效阻止3 d-spheroid形成,IC-50接近100海里。因此，新的临床试验使用帕博西尼靶向多种癌症类型的增殖CSC人群可能是必要的。　　

　　此前，我们发现帕博西尼在正常人类成纤维细胞中实质上表现为端粒酶功能的一种真正的抑制剂。更具体地说，我们用帕博西尼(0.1、0.5和1 μM)处理htert永生化成纤维细胞36小时，然后制备细胞裂解液并进行免疫印迹分析。重要的是，用帕博西尼治疗htert永久化成纤维细胞显著抑制了rb磷酸化，正如预期的那样，导致细胞周期阻滞标志物，如CDK抑制剂(p16和p21)，以及衰老标志物(β-半乳糖苷酶)和自噬(LC3-I/II)的上调。　　

　　因此，用一种CDK4/6抑制剂帕博西尼诱导细胞周期阻滞，确实足以克服通常由成纤维细胞中hTERT表达表达的复制性永生状态。对hTERT过表达的成纤维细胞进行急性氨基酸饥饿也得到了类似的结果，这可能解释了限制热量作为一种抗癌治疗的积极益处。因此，帕博西尼可以被功能性地重新定义为fda批准的“端粒酶抑制剂”，以靶向肿瘤干细胞样细胞的复制性永生。同样，其他研究小组也发现，用帕博西尼治疗癌细胞可以诱导衰老表型。　　

　　综上所述，我们利用hTERT-eGFP报告系统研究端粒酶活性在肿瘤代谢异质性产生中的功能作用。我们观察到htert含量高的CSCs活力更强，迁移和细胞增殖能力增强。基于系统的表型分析，我们提出了几种新的靶向CSCs的治疗策略，使用fda批准的药物，如多西环素和帕博西尼（palbociclib）。这些方法机械地靶向CSCs中的能量代谢和复制永生。详情请扫码咨询：